5-1抗溃疡药06.pptVIP

第五章 消化系统药物 Digestive System Agents 消化系统药物分类 抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 胃肠解痉药 泻　药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药 教材内容 第一节　抗溃疡药 一、H2 受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂 第二节　止吐药 第三节　促动力药 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 一、肝病辅助治疗药 二、胆病辅助治疗药 第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 临床对抗溃疡药物的要求 1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得 胃溃疡的成因图2 抗溃疡药物的分类 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药 各类抗胃溃疡药物 一．抗酸药 各类抗胃溃疡药物 二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃酸分泌示意 各类抗胃溃疡药物 三．粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝 各类抗胃溃疡药物 四．抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 电镜下杆状幽门螺杆菌 电镜下球型幽门螺杆菌 扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌 幽门螺杆菌感染导致的疾病 抗微生物药物 一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist 西咪替丁 Cimetidine [Chemical Name] N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基]硫基]-乙基]胍 发现 组胺的作用 在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 H1和H2受体 人们猜想： 体内存在组胺受体的两个亚型 把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体 开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子 链端换为硷性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 咪丁硫脲的构效分析 组胺 [1，4]互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求 得到西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 西咪替丁的发现历程 抗酸剂的副作用 碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 腹泻 氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收 抗酸剂的实际作用 计算表明：每天需60g 碳酸氢钠，合120片/0.5g 中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 大剂量的抗酸剂的副作用也大 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚 西咪替丁在商业上的成功 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 “重镑炸弹” 90年代中期，年销售达10亿美元 1988年的诺贝尔生理医学奖布莱克Sir James W. Black英国伦敦大学医学院1924年-- 西咪替丁的合成分析 西咪替丁的合成路线 理化性质 1，碱性 2，水解 3，鉴别 3. Identification 1）与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与胍类区别 2）经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色 雷尼替丁 Ranitidine [Chemical Name] N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐 西咪替丁和雷尼替丁的结构比较 顺反异构体 雷尼替丁的发现 英国葛兰素公司追踪西咪替丁的研究 开发公司的 me-too H2受体拮抗剂 开始时研究四唑衍生物，未能成功 Synthesis [Clinical Use] 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 H2受体拮抗剂的构效关系 二、质子泵抑制剂 Proton P