AS研究百年纵览.pptVIP

* * * * * 病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern） PAMP是指一大组或某几大组病原体所共有的一种分子模式(molecule pattern)，而非某一特定结构。 PAMP是病原体的保守结构成分且对其生存是必要的,如发生突变,将使病原体死亡或丧失致病性。 PAMP大多数配体来自病原体。革兰阳性菌(G+)及其胞壁成分、螺旋体、支原体及其膜脂蛋白以及真菌的酵母、脂蛋白、脂多肽、脂壁酸、阿糖甘聚糖、酵母多糖及细菌的CpG DNA。革兰阴性菌(G-)及胞壁的脂多糖(LPS)。 除上述外源性配体外，还有来白宿主细胞的内源性TLRs配体，如oxLDL，高迁移率簇蛋白，机体应激或组织损伤时释放的HSP和细胞外基质降解产物,如类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分。 * 模式识别受体(pattern recognition receptor) 与PAMP相应的识别受体称为模式识别受体（PRR）。 已克隆的PRRs大多属于Toll样受体(TLRs)家族, 清道夫受体特别是SR-A1也具有PRR功能。 TLRs广泛表达在内皮细胞、淋巴细胞表面，包括非特异性免疫细胞巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞，和特异性免疫Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞。 特别是单核细胞分化的树突状细胞可表达大部分TLRs。 * TLR信号转导 TLRs和PAPMs结合后形成二聚体,通过依赖MyD88（髓样分化因子88）与/或不依赖MyD88两条信号转导途径激活细胞。 MyD88途径（除TLR3）该分子通过C端的Toll/IL-1R构域与TLR的胞内段相互作用，进而募集IRAk（白介素－1相关蛋白激酶），激活TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子6），最后诱导NF-κB活化，释放多种炎症因子、黏附分子，趋化因子等。 非依赖MyD88途径（TLR3、4）：该通路通过TRIF－TBK1/IK激活IRF3诱导Ⅰ型IFN分泌，或通过TRIF－TRIF6激活NF-κB。 TRIF:包含诱导 INF的接头蛋白的Toll/IL－1结构域；TBK1：TRAF家族成员相关的NF-κB激活子接头蛋白。 * 抗原递呈细胞（APC） APC在连接天然免疫和获得性免疫中起桥梁作用，它能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息呈递给淋巴细胞，促使特异性淋巴细胞活化，产生获得性免疫应答。 巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞是专职抗原呈递细胞，内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等抗原呈递作用较弱，为非专职性抗原呈递细胞。 * 2.动脉粥样硬化免疫学说 AS开始于动脉内膜脂质聚积和修饰产物的天然免疫反应。 天然免疫是机体的第一道防线，参与的有天然免疫效应细胞和效应分子。 天然免疫效应细胞包括单核/巨噬细胞、NK细胞，树突状细胞、肥大细胞、B1细胞等； 天然免疫效应分子则有炎症介质、补体等。 * AS相关的PAMP 病原微生物 氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL） 热休克蛋白（HSPs） β2糖蛋白Ⅰ(β2GpⅠ) * 病原微生物感染 相关病原体的研究包括肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等。其中肺炎衣原体在AS斑块发生中的作用已有较多研究。 颈动脉和冠状动脉斑块均可检测到幽门螺旋杆菌DNA。血清中检测到细胞毒素相关蛋白（CagA）是幽门螺旋杆菌感染的一个高度特异性标志。 CagA抗体可与血管管壁的抗原性物质发生交叉反应，说明幽门螺旋杆菌也可能通过抗原模拟以及自身免疫促使AS发生。 * 多重感染并存 流行病学资料显示，冠心病患病危险度与感染病原体的种类多少相关。 现在认为单一的病原体感染在AS中的作用可能很小，而多重感染并存则是影响心血管疾病的重要因素。 Circulation. 2001;103:45-51.Prospective Study of Pathogen Burden and Risk of Myocardial Infarction or Death * AS患者血清和斑块可检测到oxLDL抗体。斑块中分离出的CD4+ T 细胞可识别oxLDL。 用oxLDL免疫兔可减少40%～50%AS病变，在apoE和LDLR敲除小鼠的研究中也获得类似结果。 用肺炎链球菌感染LDLR缺乏小鼠，诱导小鼠体内高水平oxLDL抗体产生。AS病变程度降低。 用apoB-100肽链免疫apoE缺陷小鼠，特异性抗体水平升高，AS病变减少60%（见右图）。 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:879-884.Inhibition of Atherosclerosis in ApoE-Null Mice by Immunization with ApoB-100 Peptid