第三届定量药理学与新药评价国际会议.pptVIP

第三届定量药理学与新药评价国际会议 2011.11.3-2011.11.6 中国 上海 体内外相关性试验设计与分析方法 药物体内外相关性（IVIVC） 许羚 助理研究员 上海中医药大学 · 药物临床研究中心 体内外相关性（IVIVC） 体内外相关性： 应用数学模型描述药物制剂体外特征与其体内相应特征之间关系。 （FDA定义） 体外：药物制剂的释放速率 体内：血浆药物浓度或药物吸收量 应用 主要目的 生物豁免试验：体外溶出度试验替代人体生物等效性试验 便于产品的处方筛选和质量控制 优化制剂稳定的释药特征曲线 其他 生物等效性评价方法 体外法——体内外相关性预测 平行的临床试验 药效动力学评价 药代动力学平评价 体内外相关性水平分类 一级相关：点对点相关，最高水平相关；线性或者非线性。 二级相关：参数相关 三级相关：点-参数之间的相关 多重三级相关：相关于一级相关 推荐点-点相关方法：即药物制剂的体外溶出-体内吸收之间的相关性。 IVIVC研究方法 体外部分：药物的溶出曲线 体内部分：药物的药时曲线 数据分析：两步法 一步法 体外数据 剂量相同 批次一致 释放介质相同（水或者缓冲溶液pH6.8） 转篮法或桨法 至少平行12单位，CV10% 确定溶出方法 溶出特征不依赖于溶出条件时，一种释药速率制剂即可 体内数据 人体，交叉实验，空腹，至少6例 不同释放速率制剂至少两种 参比制剂（静脉注射，口服水溶液，速制剂等） 与体外相同的研究对象 数据分析 第一步 从血药浓度时间曲线计算体内吸收百分数 模型依赖法（基于质量守恒） 一房室模型：Wagner-Nelson法 二房室模型：Loo-Riegelman法 非房室依赖法（基于线性模型） 反卷积分法/卷积分法 数据分析 第二步 建立体外溶出和体内吸收特征之间点-点对应的线性/非线性相关的回归模型。（一级相关， Level A correlation） IVIVC的验证 内部预测 用建立IVIVC模型时的数据进行验证 外部预测 用未建模口服修饰释放制剂数据进行验证 — 对于治疗指数窄的药物 — 仅用两种释药速率处方建立IVIVC — … 案 例 1 格列吡嗪 ——体内外相关（一级水平） 目的制剂 目的： 建立三种基于亲水性药物格列吡嗪缓释片（5mg）的体内外相关性 制剂： 待测制剂：三种释药速率 快速Fast （12h） 中速Moderate（18h） 慢速Slow （24h） 参比制剂：速释制剂 外部验证制剂：缓释片（15h） 方 法 体外研究 桨法，37摄氏度 50 和 100 rpm 0.1 M HCL 或 PBS 6.8 取样点：0，0.5, 1, 2，2.5, 3，3.5，4, 4.5 ，5， 5.5， 6, 7, 8, 12, 18, 24h 方 法 体外溶出 f2相似因子=50 体内研究 梯形面积法计算PK参数 W-N法计算体内吸收百分数 体内外相关性 线性回归 模型S/M/F, S/F, M/F, S/M 结 果 不同溶出介质的释药曲线 药时曲线 F/M/S模型的IVIVC 内部验证结果 外部验证结果 结 论 桨法，pH6.8,100 rpm是最优溶出方法 线性相关结果：三种制剂的体内外相关性系数是0.9，显著相关 定量药理学和临床桥接试验设计王亚宁FDA药品审评与研究中心（CDER）定量药理学部副主任 提 纲 * * * * 下册 Animesh GHOSH, et al. Extended release dosage form of Gipizide: Development and Validation of a Level A in vitro- in vivo correlation [J]. Biol Pharm Bull, 2008.31.1946-1951 体内研究 单剂量四周期开放式交叉试验，禁食状态给药 N至少6例，健康受试者 取样点：0，0.5, 1, 2，2.5, 3，3.5，4, 4.5 ，5， 5.5， 6, 7, 8, 12, 18, 24，48h * *