egr1在烟雾诱发的copd病理进程中的表达及功能研究word格式论文.docxVIP

学位论文独创性声明本人郑重声明：1、坚持以“求实、创新”的科学精神从事研究工作。2、本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果。3、本论文中除引文外，所有实验、数据和有关材料均是真实的。4、本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。5、其他同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了声明并表示了谢意。作者签名：日期：学位论文使用授权声明本人完全了解南京师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版；有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅；有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索；有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。作者签名：日期：第一部分文献综述1引言COPD是一种以慢性支气管炎及肺气肿为主要病理变化的不完全可逆的进行性疾病。表现为支气管上皮细胞变性、坏死、溃疡形成，纤毛倒伏、变短、不齐、粘连，部分脱落，杯状细胞增生肥大，粘液分泌增加；各级支气管存在各类炎症细胞的浸润，炎症细胞类型中人以浆细胞、淋巴细胞为主，而小鼠则以嗜中性粒细胞为主；肺泡壁变薄、弹性减退，肺泡扩张、融合，胶原含量增加及疤痕形成；中小支气管周围存在局部纤维化。相关分子机制包括：炎症反应机制，氧化抗氧化不平衡机制、凋亡机制、蛋白酶和蛋白酶抑制剂不平衡。而根据前期分子细胞水平的研究证实Egr-1可直接调控炎症相关基因（如IL-1）、金属蛋白酶（MMP2,MIT-MMP），平滑肌肌球蛋白（SMαA），凋亡相关基因（p53），并间接调控凋亡相关基因（Caspase3Caspase8）、HSP70、TNF-α等的表达。本章将就有关慢性阻塞性肺疾病、Egr-1及二者之间相关性的研究作一简单综述。COPD流行病学及遗传学研究肺是人类进行气体新陈代谢和部分水分代谢的重要器官，是人类内环境同外环境接触最为开放的结构。从昆虫纲的气囊到哺乳动物的高级肺结构，其进化路线主要是为了适应干燥、高氧的陆地环境，同时流行性的病毒和细菌性肺炎也对肺部结构的进化进行了长期的选择，人类的肺部结构也延续了这些进化上的选择优势，具备一整套完备的保水、抗氧化和抗炎的分子机制。进入工业革命时代以后人类的生存环境出现了很大变化，单纯的保水、抗氧化和抗炎机制受到了大量来自工业的气体污染物（如二氧化硫、甲醛等）的威胁，正如心脑血管疾病所面临的生活节奏的变化一样，肺的整体进化也进入了一个新的选择阶段，这也是近年来COPD发病率逐年升高的重要原因。据世界卫生组织（WHO）估计，肺部疾病中的慢性阻塞性肺病（COPD）同列为世界第4号夺命杀手，高于艾滋病和肿瘤1。在世界上所有国家中，COPD均是致病和致死的主要原因，2000年全球有274万人死于COPD。而且COPD的流行性和死亡率在未来几十年还有继续发展的趋势，特别是亚洲这一趋势将越来越明显2，预计2020年全球范围内COPD所造成的经济负担将上升为第五位。在发达国家如美国，COPD是唯一死亡率不断上升的致命疾病。我国2005年调研结果表明，大城市慢性呼吸道疾病（主要是COPD）的死亡率为第四位，而在农村地区则占各种死因的第一位。流行病学调查显示，容易患COPD的人群包括：老年人、幼年有肺部疾病者、有家族遗传病史者、慢性咳嗽或者多痰者等；容易诱发COPD的因素包括：抽烟、粉尘、厨房通风及生物燃料燃烧、环境污染（SO2, NO2, O3,PM10, and PM2.5）等；同时饮食结构也对COPD的发生具有重要的影响：精提谷物、油炸肉制品、红肉、甜点、炸薯条等跟COPD的发生呈正相关，而蔬菜、水果、鱼、全谷物制品等可以降低COPD的发生概率。值得一提的是，吸烟可以说是COPD最危险的诱因之一，但吸烟人群中也只有约15%的人会患上COPD；而且即使吸烟者戒烟成功，其肺部的慢性炎症状态将会一直延续。令人费解的是分子流行病学的研究结果：COPD同抗炎基因（如IL-104、HO-13）、抗氧化基因（如GSTP1、EPHX15、SOD、CAT6）、支气管及肺泡重构相关基因（如ADRB27、ADAM338、MMP15）等的多态性呈正相关；甚至在部分研究结果中促炎基因（TNF-α9、IL-136,10）、肺泡重构相关基因（SERPIE211）等的多态性呈正相关，但同样也有研究显示TNF-α与COPD二者之间不存在相关性12,13,另有数据显示IL-13与COPD二者之间不存在相关性14。因此，尽管流行病学调查存在种族和地域的差异，但该研究似乎并不能正确评估各基因在COPD这种慢性疾病的功能，或者关于COPD的病理定义本身就存在逻辑上的矛盾。COPD 是通过肺通气的功能指标界定的疾病类型，实质上是包含肺部支气管