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flag方案治疗难治性复发性急性髓细胞白血病临床观察word格式论文
学位论文独创性说明本人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的成果。据我所知,除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确的说明并表示谢意。研究生签名:时间:年月日学位论文版权授权书本人完全了解新疆医科大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查询。有权将学位论文的内容编入有关数据进行检索,有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后使用本规定。研究生签名:时间:年月日导师签名:时间:年月日前言白血病(leukemia)是一类造血干细胞的克隆性增生性疾病,其克隆增生的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段,在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚,并浸润其他器官和组织,而正常造血受抑制。按克隆性增生性白血病细胞所处阶段不同可分为急性白血病和慢性白血病,其中以急性白血病发病率高,进展快,治疗难,预后差,死亡率高。白血病发病率在儿童及35岁以下成人中居第1位。成人急性白血病以急性髓细胞白血病(AML)为主,白血病的治疗主要以化疗及造血干细胞移植为主,造血干细胞移植目前被认为是最有可能治愈该病的唯一方法,但移植前必须接受化疗并达到完全缓解后方有可能获得较高的长期无病生存率。目前成人AML经标准方案诱导后完全缓解(CR)率达60%~80%,但获得CR患者中40%~50%[1]可能复发,且多在CR后1年内。另有30%左右的初治患者出现原发耐药而成为难治性白血病,标准诱导方案治疗无效。因而对难治性复发性AML患者如何治疗已成为血液肿瘤研究的难点及热点。目前在难治性复发性AML治疗上,国内外学者主要从四个方面进行治疗。1.采用非交叉耐药的化疗方案:难治性白血病常对一线化疗药物耐药,可换用或加用原方案未用过的新药,或用二线药物联合大剂量一线药物组成新的化疗方案,利用其协同作用增强化疗效果,获得的CR率为43%~60%[2],但不良反应较重。2.应用新的化疗方案:近年来,国内外一些研究中心采用含有嘌呤核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂等新药组成新的化疗方案,取得了一定的疗效。氟达拉宾(Flu)与阿糖胞苷(Ara-C)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成的FLAG方案可使难治性复发性AML患者的CR率达50%~80%。3.靶向治疗:随着白血病发病分子机制的研究进展,一系列新的具靶向性药物应运而生,比传统细胞毒药物治疗更加精确[3-5]。如全反式维甲酸、甲磺酸伊马替尼(格列卫)、美罗华等。4.造血干细胞移植治疗(HSCT):HSCT 不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞,更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应清除受者体内的白血病细胞,根据此理论提出了非清髓性移植(NST)的概念, 即通过免疫抑制剂和低剂量化、放疗抑制受者的免疫应答,达到宿主和移植物之间的双向免疫耐受,利用GVL效应消除体内的白血病细胞。NST对难治性复发性白血病仍然有较好疗效[6-7],扩大了治疗范围,使更多患者能够接受干细胞移植,且治疗相关毒性及病死率低,并发症少。以Flu为主的FLAG方案目前是国内外治疗难治性复发性AML公认的效果较好的方案之一。Flu是一种氟化的腺嘌呤类似物,为周期性非特异性药物,最初用于治疗淋巴增殖性疾病。近来发现,Flu进入体内转化成有活性的F-ara ATP,后者能抑制DNA合成,尤其对静止期细胞的作用更为显著,从而促进白血病细胞凋亡,减少体内肿瘤负荷。研究表明,Flu与Arc-C联合具有协同作用,Flu可显著提高细胞对Ara-C的摄入量,增加Ara-C 向其活性代谢产物Ara-CTP的转化,从而增强了Ara-C对白血病细胞的杀灭作用,而且两者无交叉耐药,能在短时间内最大程度地杀伤白血病细胞。近期研究还表明,G-CSF可使白血病原始细胞由静止期进入细胞周期,使其更容易被化疗药物杀灭,同时G-CSF还可增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性,而且,加用G-CSF可加速中性粒细胞恢复,降低感染率及感染程度却不增加白血病复发率。据此提出的FLAG方案:Flu30mg.m-2.d-1,第1~5天;Ara-C1.0~2.0g.m-2.d-1,第1~5天;G-CSF300ug.d-1,化疗前6~24h。FLAG-IDA方案是FLAG方案的衍变方案。Keating[8]对比了FA、FLAG、FLAG-IDA三种方案的疗效,CR率分别为40%、55%、52%,加用IDA后并未明显提高疗效,也没有增加毒副作用。国外报道的应用FLAG方案治疗难治性复发性AML获得的CR率达50%~80%[9-12],本研
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