生长因子促进受损内脏主动修复的现代概念.docVIP

生长因子促进受损内脏主动修复的现代概念 创伤、外科手术、器官移植以及其它一些严重疾病过程对内脏器官的损伤作用及其后果已愈来愈受到人们的重视，并竟相开展有关其发生机制与防治研究［1，2］. 一般来讲，内脏器官由于其解剖部位的特殊性(位于体腔)，外伤以及手术等过程对它们的打击主要来源于缺血与再灌流的双重作用. 传统治疗方法主要以“保”为主，即通过输血、输液以及抗氧化等措施，一方面阻断脏器进一步损伤病理生理过程中的某一环节，同时也为受损脏器的自我修复创造一个良好的外部环境［3］. 但总的来讲，这些措施对已受损的内脏器官并没有主动的促修复作用，其结果是等待受损内脏靠自身的新陈代谢而产生自愈. 这种被动的修复方式不仅延长治疗时间，易导致一系列不良并发症发生，同时也加重了患者的心理负担与经济负担，对治疗极其不利.????? 80年代有关生长因子对创伤??复作用的研究，使人们对现代创伤修复概念的认识发生了根本变化，一是修复的内涵已从单纯的体表创面修复扩展到了内脏以至全身，二是通过人工干预，创面愈合的自然过程可以得到某种程度的“促进”或“加速”. 在这一现代认识的指导下，有关生长因子对创伤修复作用的研究已成了近10年来组织修复领域研究的热点［4，5］. 就消化系统损伤而言，采用外用生长因子主动干预修复过程，能较过去单纯采用抗自由基、抗体中和法等措施更显著地减轻脏器功能损伤和促进受损脏器的主动修复过程，这一设想已在体外实验与动物实验取得了较好的效果. 2 生长因子促进受损消化系统脏器损伤主动修复的生物学基础采用生长因子促进受损消化系统组织损伤主动修复的理论基础来源于在胚胎发生、组织生长等生物学过程中生长因子与消化系统器官的相互依存与相互作用. 研究表明，在胚胎发育早期的肝脏、胰腺、胃肠道等组织，已发现表皮细胞生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)以及转化生长因子(TGF)等细胞因子的基因表达增加以及随器官胚胎发育以上生长因子mRNA水平增高等现象. 通过免疫组化、原位杂交以及PCR等技术，已在成年动物的肝、胃、肠道、胆囊等组织中检测到了EGF、IGF、HGF、TGF以及成纤维细胞生长因子(FGF)等细胞因子及其受体的存在［4～6］，并且发现生长因子与其受体含量或活性的变化与组织受损程度的变化密切相关(表1). 以上事实从一个方面说明生长因子是这些内脏器官固有的成分之一，它们不仅参与了消化系统脏器的胚胎发生等过程，同时对成熟脏器生长的维持与修复也有重要作用.?????? 以上生物学证据为人们从促分裂效应(mitogenic effects)方面认识生长因子促进受损内脏主动修复提供了理论根据. 但在实际研究中人们又发现一些不能用生长因子促分裂效应来解释的临床现象，如外源性应用生长因子显著减轻缺血再灌流损伤后早期(＜6h)肝、肠道功能损伤的作用. 我们近来的比较研究与实验已证实部分生长因子的另一大生物学特性，即非促分裂激素样活性(non-mitogenic effects)可以解释生长因子在创伤早期减轻脏器损伤中的作用. 研究已发现，FGF等生长因子进入体内后，它能象激素一样参与体内血压调节，影响细胞内外钙离子浓度以及开放K+-Na+离子通道等［4，5，7］，从而在脏器缺血性损伤早期起到预防和减轻组织损伤作用(表2).表1 几种与内脏损伤修复有关生长因子的生物学特性 因子名称主要来源分子量靶器官(细胞)生物学作用FGF垂体、脑等16000～18000 中胚层以及神经外胚层衍化来的细胞 促进胃十二指肠上皮细胞增殖EGF颌下腺等15000～20000 除造血系统外的所有细胞促进肝细胞增殖肠上皮细胞增殖IGF 肝、肺、肾等 2649～7500 肝脏、胎盘、成纤维细胞等促进肝细胞增殖肠上皮细胞增殖TGFβ巨噬细胞等25000内皮细胞、成肝纤维细胞等参与肝再生调节维细胞等HGF 肝、小肠等10000～85000肝脏等促进细胞分裂， 参与肝再生调节等表2 几种生长因子的非促分裂激素样活性 因子名称激素样活性对消化系统可能的作用FGF低血压效应、调节细胞 某些激素分泌 减轻缺血再灌流损伤内外钙离子浓度，影响 减少细胞内钙超载EGF刺激下丘脑-垂体和胎 参与肝组织发育抑制胃酸分泌，防止阿斯盘激素产生，调节肾上腺 匹林等引起胃溃疡发生与性腺激素分泌TGFβ对产生类固醇的细胞起调节作用影响消化系统应激性溃疡 (卵巢、睾丸、肾上腺) 发生3 生长因子促进受损内脏主动修复的实验证据 脏器缺血再灌流损伤与消化道溃疡是目前用来评价生长因子对内脏损伤促修复作用的最好模型