卵巢局部调节因子在排卵机制中的研究进展.docVIP

卵巢局部调节因子在排卵机制中的研究进展 【关键词】 卵巢 卵泡、卵细胞发育成熟及其排卵是一个非常复杂的过程，长期以来一直认为通过下丘脑-垂体-卵巢性腺轴系统相互作用，即中枢神经内分泌是卵泡发育成熟及其排卵的唯一调节机制，但近年来，随着生殖内分泌学和分子生物学的研究进展，卵巢内微环境局部自分泌和旁分泌调节因子直接调节卵泡及卵细胞发育的作用日益受到关注。如:类固醇激素、细胞因子、生长因子、抑制素、激活素及泌乳素。其中近年来对卵巢局部颗粒细胞（GC）、卵泡膜细胞及卵母细胞产生的生物活性因子的研究有较多进展。本文将从以下几个方面对其做一综述。 1 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinasea，MMPs）系统与排卵 排卵是一个成熟 的卵子突破卵泡壁顶部释放的过程。卵泡壁顶部由单层上皮细胞和两层胶原组成，排卵前卵 泡壁顶部胶原的降解被认为是排卵过程的限速步骤。研究发现 ［1］ ，MMPs是参与卵泡破 裂的关键蛋白酶，人工合成的MMPs抑制剂可阻碍排卵过程。 排卵前后总伴随剧烈的组织重建和改组，伴随蛋白水解和血管发生，这些动态组织的变更要求细胞外基质（exˉtracellar matrix，ECM）的不断重建。ECM成分包含蛋白和非蛋白分子，它们形成具有组织特异性的细胞粘附结构。ECM是构成卵泡骨架的基本成分，它在细胞间形成了一个复杂的动态变化网络系统。ECM不仅是组织结构上的支持要素，而且在连接细胞与细胞，组织与组织，介导细胞间的信息传导，调节细胞增殖、发育、迁移和代谢过程中起重要作用。其中基质蛋白与其细胞受体的相互作用能调节细胞结构、第二信使的产生和基因表达。ECM内环境稳定性的维持在很大程度上依赖于基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子（tissue inhibitors of MMPs，TIMPs）的协调控制，MMPs-TIMPs是参与ECM降解和重建的主要蛋白酶系统 ［2］ 。MMPs是一类以ECM组分为主要底物的锌蛋白酶，包 括最新克隆的MMP-28，共发现25个成员，分属于胶原酶collagenase）、明胶酶（gelatinase）、溶基质素（stromelysin）、膜型MMPs（membrane type MMPs，MT-MMPs）和其他MMPs等5大类。近年的研究发现，MMPs不仅在有机体生长发育中的ECM更新（turnover）和重塑（remodelling）以及疾病的病理损害过程中起很重要的作用，它们还可能通过降解IL-1β、TNF-α、IGFBP、FGF和血管紧张素（angiotensin）等分子参与细胞功能调节和信号转导 ［3］ 。TIMPs广泛存在于各类组织中，对大多数MMPs成员具有特异性抑制作用。但近来发现，TIMP-2可与MMP-2前体形成非抑制性复合物，帮助MMP-2的激活。除对MMPs的活性具有调节作用外，越来越多的证据表明，TIMPs可作为自分泌或旁分泌因子，参与细胞增殖、分化和血管新生等生理过程，在卵巢中还可刺激类固醇激素的合成 ［1］ 。具体而言其在影响排卵过程的主要酶有以下几种。 1.1 胶原酶 胶原酶包括间质胶原酶和胶原酶-3（即MMP-13）。在排卵前卵泡顶部胶原三股螺旋纤维的解旋和降解中起主要作用 ［3］ 。排卵剂量的人绒毛膜促性腺激素（hCG）可诱导恒河猴卵泡中间质胶原酶mRNA表达显著升高 ［4］ 。这种酶存在于卵泡颗粒细胞和膜细胞中，卵泡破裂前其活性明显增加。胶原酶-3在动情期大鼠窦状卵泡膜细胞和基质细胞表达较高 ［1］ ，但其活性是否受排卵前促性腺素峰的调节有待证明。 1.2 明胶酶 明胶酶能裂解变性的胶原（明胶）和Ⅳ型胶原（基膜的主要成分），推测在 排卵过程中，这类酶对基膜的降解和变性胶原的进一步水解起关键作用。 1.2.1 明胶酶A（MMP-2） 促黄体激素（LH）峰出现后的大鼠卵巢中明胶酶A的mRNA水平和酶活性显著升高，用α-N抑制素43kU亚单位的N末端多肽免疫雌羊，可导致卵泡液中明胶酶A浓度下降和排卵受阻。提示该酶在排卵过程中可能发挥着重要作用 ［5］ 。 1.2.2 明胶酶B（MMP-9） 明胶酶B在排卵过程中的作用尚不清楚。同明胶酶A一样，它能 裂解Ⅳ型胶原。可能在基膜降解中起作用。在大鼠中 ［5］ ，对排卵有刺激作用的IL-1β能导致卵泡膜间质细胞的明胶酶B活性增加。然而，正常排卵前的大鼠卵巢中明胶酶B的活性极低。明胶酶作为降解ECM成分的主要蛋白酶，被认为是排卵过程中重要的调节因子。然而，明胶酶A或B基因敲除的小鼠均不影响生育 ［5］ 。它们在排卵过程中是否具有相互替代的作用，仍需进一步研究。 1.3 MT-MMPs 近来发现，MT-MMPs（膜型MMPs）也参与排卵过程的调节，用排卵剂量的hCG处理未成年大鼠（23天）