第三节受体课件篇.pptVIP

活性弱于布力马胺 比布力马胺强8~9倍,临床发现有粒细胞减少 甲硫米特 * 活性降低20倍 * 平面性,碱性弱, 与S相当 1976年英国上市, 历时12年, 第一个年销售$1 billion * ranitidine famotidine * H3受体 1983年发现，1999年克隆； 主要存在于中枢神经，较少存在于外周神经系统 与抑制型G蛋白偶联，抑制cAMP的形成，抑制其它神经递质的释放：多巴胺、乙酰胆碱、肾上腺素、5－羟色胺 睡眠紊乱、神经疼痛的可能靶点 ABT－239，H3反相激动剂 AD，精神分裂 Long QT syndrome 中止开发 * H4受体 在骨髓和白细胞中高表达，调节中性粒细胞的释放； 抑制该受体有可能抑制哮喘和过敏 高活性拮抗剂VUF－6002，在动物模型上显示抗炎镇痛作用 * 高亲和力：受体对其配体的亲和力很高，相当于内源性配体的生理浓度，表观离解常数在nmol/L的水平。 区域分布性：受体在生物体不同组织或同一组织的不同区域的分布密度不同。 具有内源性配体：生物体内存在受体的内源性配体，如内源性递质、激素等。 与配体结合后有生理活性：无论配体是内源性的还是药物，与受体结合后，二者形成配体-受体复合物，从而传低信号引起一系列的生理、生化效应。 * 孤儿受体指的是暂时没有找到对应配体的受体。 高通量的方法，分离出相应的天然配体去孤儿化，谓之孤儿受体策略，对孤儿受体的研究意味着发现其尚未了解的内源性配体，对生命科学的研究和发展具有深远的影响。 * 受体的活性调节 ????若受体的数目减少和（或）对配体的结合力降低与失敏，称之为受体下调（down regulation），反之则称为受体上调（Up regulation）。受体活性调节的常见机制有： ????1．磷酸化和脱磷酸化作用：受体磷酸化和脱磷酸化在许多受体的功能调节上起重要作用。如胰岛素受体和表皮生长因子受体分子的酪氨酸残基被磷酸化后，能促进受体与相应配体结合。而磷酸化则足以使类固醇激素受体无力与其配体结合。????2．膜磷脂代谢的影响：膜磷脂在维持膜流动性和膜受体蛋白活性中起重要作用。质膜的磷脂酰乙醇胺被甲基化转变成磷脂酰胆碱后，可明显增强肾上腺素β受体激活腺苷酸环化酶的作用。 ????3．酶促水解作用：有些膜受体可通过内化（internalization）方式被溶酶体降解。????4．G蛋白的调节：G蛋白可在多种活化受体与腺苷酸环化酶之间起偶联作用，当一受体系统被激活而使cAMP水平升高时，就会降低同一细胞受体对配体的亲和力。 　 * 3.2激动作用与拮抗作用  K为反应速率， K1/K2 亲和力(affinity) K3数值愈大，即愈易生成产物或效应。每单位复合物产生的最大效应称为内在活力(Intrinsic activity) * Intrinsic activity: Intrinsic activity is the maximal stimulatory response induced by a compound in relation to that of a given reference compound. Intrinsic activity, which is a drug and tissue parameter, cannot be used as a characteristic drug parameter for classification of drugs or drug receptors. * Agonist：药物对受体的亲和力很强，内在活力也较大，能激活整个受体分子使其产生生物效应，称激动作用，这药物称激动剂. Antagonist：对受体亲和力很强，但内在活力为零，于是占去了受体，阻断了信息分子的作用，不使其产生生物效应 * Inverse agonist 反相激动剂:与激动剂作用于同一个受体,但产生相反的作用,也称为负拮抗剂. Partial agonist：对受体亲和力很强，内在活力不是零，但也数值不大，一方面产生程度上不强的效应，一方面又阻断了信息分子的生物效应，表现为部分激动效应，这药物称部分激动剂. * 药物与受体相互作用 共价键 静电作用 离子-偶极和偶极-偶极作用 氢键 电荷转移复合物 疏水作用 范德华力 * 药物-受体相互作用学说 占领学说 1933年J. Clark首次用数学公式来描述药物与受体相互作用.“占领理论”形成雏形。激动剂通过占领受体来引起生物学反应。????A+R---AR， 公式1：Ka=[AR]/[A]x[R]????受体总数目[