药大药理课件抗心肌缺血药11 2.pptxVIP

心绞痛的病理生理特点1.心肌氧的供需平衡失调 心室壁张力、心率增加、心肌收缩力增强、动脉压升高、心室体积增大、左室舒张末压增大、等都可使心肌耗氧量增加。 三项乘积 ：收缩压×心率×左室收缩时间 二项乘积： 收缩压×心率 2.心肌的代谢产物积聚 CO2、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸增加，心肌耗氧量增加心肌缺血的自身保护机制冠脉重构（coronary arterial remodeling）心肌缺血预适应（ischemic preconditioning）心肌顿抑（myocardial stunning）心肌冬眠（hibernating myocaidium ）稳定型初发型恶化型不稳定型心绞痛混合性心绞痛劳累性冠脉成形术后心绞痛梗死前心绞痛卧位型变异型冠脉旁路术后心绞痛自发性急性冠状动脉功能不全梗死后心绞痛心绞痛临床分型心绞痛的治疗方法 药物治疗：通过扩张血管、减慢心率、降低左室舒张末期容积；通过扩张冠脉、促进侧支循环、促进血液从新分配等；通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢；通过抗冠状动脉粥样硬化、抗血小板聚集保护血管；通过改善心肌张力等。 外科手术治疗：经皮冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTAC）冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass graft surgery, CABG）生物治疗：血管内皮生长因子基因（VEDF165）心脏注入 （一）硝酸酯类（nitrate esters） 硝酸甘油戊四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯细胞内Ca2+NO肌浆网钙调素XCa2+-钙调素复合物活化的肌球蛋白轻链激酶（MLCK）[作用机制]1.促进血管平滑肌细胞内cGMP生成增加2.降低细胞内钙离子浓度硝酸盐内皮细胞3.稳定或阻止血管平滑肌细胞膜去极化NO＋激活鸟苷酸环化酶cGMP肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链X肌动蛋白收缩舒张舒张静脉舒张动脉舒张冠脉侧支血流回心血量解痉挛/改变血液分布心脏射血阻力心肌供氧量心肌耗氧量前负荷缺血区冠脉血流量后负荷心绞痛室壁张力心内膜供血心肌供氧量心肌供氧量心肌耗氧量心肌耗氧量药物治疗正常心肌硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞痛示意图[体内过程]主要硝酸酯类药物药代动力学指标 硝酸酯类F（%）t1/2(min)作用持续时间 代谢 肾脏排泄 硝酸甘油 口服〈1 2.3±0.6 30(min)肝脏〈1% 舌下38 ±26 硝酸山梨酯 口服22 ±14 0.6-2(h) 4-5(h)肝脏〈1% 舌下45 ±16 单硝酸山梨酯 口服/舌下93 ±13 4.9 ±0.8(h) 8(h)肝脏〈5%硝酸甘油各种剂型2%软膏剂、贴片膜、口颊片、气雾剂[临床应用] 硝酸酯类药物主要用于治疗、预防、诊断心绞痛 急性心肌梗死；充血性心力衰竭；高血压病；主动脉瓣和/或二尖瓣返流；冠心病引起的室性心律失常；肺动脉高压；急性呼吸窘迫综合征；外周血管病变；食管贲门失弛缓征；心脏手术及围期手术控制系统性和肺动脉高压；肾绞痛。[不良反应与注意事项] 硝酸酯类药物不良反应轻，应用安全。主要不良反应是由血管扩张作用继发引起，如：皮肤潮红、搏动性头痛、颅内压增高等，偶见体位性低血压和过敏反应。[禁忌证]肥厚性梗阻型心肌病引起的心绞痛缩窄性心包炎颅脑外伤、颅内出血急性下壁心肌梗死合并右室受累者肺心病和低氧血症二尖瓣狭窄时青光眼1、这种被普遍接受的经典学说认为，硝酸酯类在血管平滑肌的作用是通过酶与非酶反应，与巯基结合形成亚硝酸硫醇，再转化成一氧化氮。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶,导致细胞内环磷鸟苷(cGMP)增多,继而胞浆内Ca2+浓度降低,平滑肌松弛。由于持续应用硝酸酯类会导致巯基耗竭,激活型鸟苷酸环化酶减少，则扩血管效应减弱而出现耐药。[耐药性]4、NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）。近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。 1.血管组织巯基耗竭假说 2.神经体液假说 3.血容量扩张假说 4.自由基假说 2、由于硝酸酯类的直接扩血管作用,反射性引起肾上腺素明显升高,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 。3、神经体液系统被激活,血容量增加 。冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据Startling定律，血浆容