《感染与抗感染》课件.pptVIP

十一、抗感染药物遗传药理学 遗传药理学着重运用人类基因组及其变异序列信息，阐明药物反应个体差异的发生机制，确定患者的遗传易感性，从而确定用药方案。 1、N-乙酰转移酶（NAT2）多态性抗菌药物疗效的影响 乙酰化是许多药物生物转化方式，如异烟肼、磺胺类、氨苯砜。NAT2种属差异很大，有快乙酰化型和慢乙酰化型。 2、G6PD突变对抗微生物药物疗效的影响 如伯氨喹、磺胺类引发急性溶血性贫血。 3、CYP450基因多态性/突变对抗菌药物疗效的影响 CYP450基因多态性/突变对HIV蛋白酶抑制药、头孢三嗪、阿莫西林、克拉霉素、红霉素等抗菌代谢产生不同的影响而改变抗菌活性。 （4）转运蛋白基因多态性/突变对抗菌药物疗效的影响 例如大多HIV蛋白酶抑制药是P-gp底物，P-gp基因多态性/突变影响这些药物血药浓度改变抗菌活性。 （5）α酸性球蛋白基因多态性对抗菌药物疗效的影响 如α酸性球蛋白过表达减少沙奎那韦分布容积 （6）氨基糖苷类抗生素致耳聋（AAID） 多数氨基糖苷类抗生素致聋的分子基础是线粒体DNA A1555G突变。线粒体遗传具有母系遗传特征，存在这一突变的患者对氨基糖苷类抗生素高度敏感，常见的就是“一针致聋”。 十二、抗感染药物基因组学 1、病原微生物功能基因组学 大多病原菌致病过程有两类基因参与：一类是致病菌和非致病菌所共有的参与基本生理过程的看家基因；另一类则是致病菌特有的毒力的基因，包括编码毒素、粘附因子、侵袭因子等以系列基因。后者常位于转座子、质粒、噬菌体等可移动遗传物质上。此外，它们常聚集成簇，位于染色体的某些特定区域成为致病岛（pathogenicity island）。 （1）结构研究：1995年首次完成嗜血流感杆菌全基因组测序。到目前为止已完成200多种（株）微生物基因测序及诠释。 （2）利用功能基因组学寻找新致病基因 ： ○结核杆菌持续性感染的关键基因为异枸橼酸盐裂解酶基因（icl）。 ○鼠疫杆菌基因组发现3个转位的大片段和21处毒力岛与毒力强弱有关。 ○耐药金葡菌具有70多种致病作用新基因。 ○钩端螺旋体具有30多种致病基因和10多个潜在的可发展治病疫苗的新靶点。 ○发现梅毒螺旋体是“代谢功能不全”微生物，需依赖转运蛋白“盗取”宿主的分子来维持生命。 （3）以靶为基础研究抗菌药物 ①利用生物信息学方法寻找基因组中ORF制备相关疫苗 如脑膜炎奈瑟球菌B疫苗的开发 ②针对细菌耐药机制设计抗菌药作用靶 ③根据Nramp基因设计新的广谱抗菌药物 生物体对细胞内致病菌侵染所具有的抗菌性或敏感性受1号染色体上显性基因Bcg、Ity、Lsh控制，这一类基因命名为Nramp基因，通过转运金属离子产生抗菌作用。 ④比较基因组设计抗菌药物 比较不同种属基因组及其表达谱可以设计广谱抗菌药和窄谱抗菌药物。 （4）利用基因芯片技术破译耐药基因，寻找药物攻击的新靶标 透明质酸酶：引起组织松散 胶原酶：水解胶原蛋白 链激酶：水解纤维蛋白凝块 卵磷脂酶：水解组织细胞 凝固酶：形成纤维蛋白屏障 怎样防治感染性疾病？ 预防：多关注胃肠道、远离抗菌药物！ 治疗：循环使用抗菌药物、微生物/致感染抗感染！ 一、抗感染药物的应用现状 世界各国均不同程度地滥用抗感染药物， 其中落后国家和发展中国家更为严重！ 二、抗感染药物滥用会带来的危害 1、破坏微生态平衡 2、加速耐药菌株的产生 3、干扰和掩盖病情、延误诊断和治疗 4、对机体的产生毒性反应 三、细菌耐药性 ●耐药性：是指细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。有固有性耐药性和获得耐药性之分。 ●固有耐药性：来源于细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。如肠道阴性杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对氨苄西林以及链球菌属对庆大霉素都属于固有耐药性。 ●获得耐药性：由于细菌接触抗菌药物后，细菌获取了抗菌药物的一些信息，突变染色体外遗传物质—质粒中基因，产生能对抗抗菌药物的关键分子，使抗菌药物失去抗菌活性。如金葡菌产生β-内酰胺酶。耐药基因可以在质粒间和质粒-染色体转移。 耐药机制： 1、产生灭活酶或钝化酶：β-内酰胺酶、氯霉素乙酰基转移酶、红霉素酯化酶、氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶） 2、改变药物作用靶位：改变核糖体靶位 、改变细胞壁肽聚糖合成的靶位酶蛋白、改变细胞壁前体靶位 、改变DNA或RNA合成相关的酶 。 3、改变细胞膜渗透性 4、产生主动外排系统 1、通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移而传播。 2、通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移。 ◆通过耐药性质粒（R-plasmid）转移如β内酰胺酶基因。 ◆通过配结(conjugation)转移：