血浆高分子量激肽原在内毒素血症中致病作用的初步分析-preliminary analysis of pathogenic effect of plasma high molecular weight kininogen in endotoxemia.docxVIP

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2018-06-03 发布于上海
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血浆高分子量激肽原在内毒素血症中致病作用的初步分析-preliminary analysis of pathogenic effect of plasma high molecular weight kininogen in endotoxemia.docx

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血浆高分子量激肽原在内毒素血症中致病作用的初步分析-preliminary analysis of pathogenic effect of plasma high molecular weight kininogen in endotoxemia

血浆高分子量激肽原在内毒素血症中致病作用的初步研究英文摘要PathogeneticRoleofPlasma-High-Molecular-WeightKininogeninEndotoxemiaAbstractBackgroundandsignificance:High-molecular-weightkininogen(HK)isamajorcomponentofplasmakallikrein-kininsystem(KKS),alsonamedasintrinsiccoagulationpathwayorplasmacontactsystem.ThecleavageproductsofHK,bradykininandtwo-chainHKaareproinflammatory.ClinicalobservationshaveshownthatKKSactivationandHKcleavageareinvolvedinsepsis.However,theexactroleofHKininflammationandtheunderlyingmechanismhaveneverbeencharacterizedusingageneticapproach.ElucidationoftheseissueswillnotonlyrevealthepathologicalroleofHKininnateimmunity,butwillalsoprovidenovelinsightintotheinvivoactivationmechanismsofthissystem.Objective:TodeterminetheroleofHKinregulationofinflammatoryresponseinendotoxemiausingHK-deficientmice.Method:Wegeneratedkininogen1-deficient(Kng1-/-)micebydisruptingexons2and3ofmurinekininogen-1gene.Themicewerechallengedbyintraperitonealinjectionoflipopolysaccharide(LPS).ThephenotypeofLPS-inducedlethality,theplasmacytokineslevelsandmonocytecytokinemRNAexpressionprofilesandtheHEstainingoflungwereobservedinlittermatecontrolmiceandKng1-/-mice.Results:(1)InKng1-/-mice,thedeficiencyofkininogenproteininplasmaandkininogenmRNAinlivertissuewereconfirmedbyWestern-blottingandRT-PCR,respectively.Moreover,Kng1-/-miceexhibitedsignificantlyprolongedactivatedpartialthromboplastintime,comparedwithwildtype(56.81±5.428v.s.33.64±2.288seconds,p=0.0004).(2)Forty-eighthoursafterKng1-/-miceandWTmicereceivedintraperitonealinjectionofLPS(50mg/kg),Kng1-/-micedisplayedasignificantimprovedsurvivalrate(100%v.s.10%,p0.001),suggestingthatkininogendeficiencyisprotectiveagainstLPS-inducedlethality.(3)Comparedwith0hour,theplasmabradykininlevelinWTmicewassignificantlyincreasedat3hoursafterLPSinjection(7896±41.65v.s.4476±15.14pg/mL,p=0.0026),suggestingthatLPSinducesplasmaIII英文摘要血浆高分子量激肽原在内毒素血症中致病作用的初步研究KKSactivationinvivoandkininogencleavage.(4)At4hoursafterLPSinjection,thelevelsofmajorproinflammatorycytokinesweresignifican