份子动力学模拟及自由能计算在环糊精水化及与磷脂份子包结作用中的应用研究.pdfVIP

摘要 环糊精内疏水外亲水的特殊结构赋予其与多种客体化合物形成包结化合物 的能力，这种分子特性使环糊精成为继冠醚以后超分子化学研究的第二代主体化 合物，近二十多年在化学化工，生物，食品，药物等诸多领域得到了广泛的应用。 环糊精自身的物理化学性质在环糊精研究中占有基础性的地位，但是由于实 验技术和计算方法的限制，人们对于它们在水溶液中的液态水化过程和气液界面 上的性质研究较少。目前为止，没有关于环糊精的水化自由能等热力学数据的报 道。 环糊精的另外两个重要的性质是溶血活性和提高药物小分子跨膜吸收率的 能力，这两个性质都与环糊精和生物膜及其主要成分磷脂分子的相互作用有关。 人们在实验研究的基础上提出了环糊精分子首先与磷脂分子头部发生包结作用 并且分步骤从生物膜中提取磷脂分子的假说，但是目前这种假说又难以用实验验 证。因此，从理论上研究环糊精与磷脂分子的相互作用很有必要，但是目前这方 面的研究较少。 本论文在已有实验和计算研究的基础上，应用最新的分子动力学模拟和自由 能计算方法对环糊精常温液态水化过程及与磷脂分子相互作用这两方面进行了 研究，具体内容包括： 1．用受控分子动力学(SMD)方法模拟了甜、p．和卜环糊精在300K时从真空经 过水溶液气液界面进入水相的动态水化过程，得到了迁移过程中三种环糊精的取 向和氢键信息。 2．用自适应偏置(ABF)方法计算了a一、p-、T。以及2，6．二甲基化p．环糊精 300K时从真空到水相迁移的自由能曲线，并且研究了它们在气液界面上的性质。 3，用自适应偏置力方法计算了不同取向的d一、3-和2，6．二甲基化B一环糊精与 磷脂分子DMPC头部沿着环糊精分子主轴相互作用的自由能瞌线。 通过上面的研究，得出如下结论：1．对于三种天然环糊精常温液态水化动 态过程的2纳秒SMD模拟提供了它们在气液界面上的性质和与水溶液相互作用 的定性信息。结果表明，虽然它们的宽口端为最亲水部位，但是三种环糊精在水 溶液的气液界面上沿着垂直于界面指向水相方向都呈现出明显的窄口端取向。分 析动态过程中与环糊精相关的氢键作用发现：整个迁移过程中，在所有的环糊精 内部，宽口段都存在着稳定的葡萄糖单元之间的氢键网络，它们使宽口端在整个 运动过程中都保持着稳定的环状结构；在与气液界面接近的过程中，由于宽口端 分子内氢键网络的存在，阻碍了宽口端羟基与水分子快速形成氢键，从而有利于 窄口端首先与水分子发生氢键作用。这就是了三种分子特殊取向的主要原因。 2．自适应偏置力方法计算得到了仅一、p．、T．以及2，6。二甲基化p，环糊精的常 温液态水化自由能曲线。三种天然环糊精的自由能曲线形状均为典型的亲水分子 的水化自由能曲线，在穿越气液界面的过程中自由能逐渐降低，在界面附近没有 出现极小值，三种环糊精从真空到水相的水化自由能差值随着葡萄糖单元数目的 增加而增加：而2，6．二甲基化13．环糊精的的迁移过程虽然整体上是自由能降低的 过程，但是自由能曲线在气液界面上有最小值，在表现出亲水性质的同时呈现出 ．52．9 kcal／mol和一16，3 kca．1／mol。对于三种天然环糊精在气液界面上的分子取向以 及迁移过程中氢键数目变化的分析结果与上述的SMD模拟结果一致；2,6一二甲基 化B．环糊精则由于只有宽VI端为亲水部位而呈现出完全相反的取向。 3．自适应偏置力方法计算得到了不同取向的a．、13-和2，6．二甲基化8．环糊精 与磷J]旨DMPC分子头部沿着环糊精分子主轴相互作用的自由能曲线。研究发现， DMPC分子头部从两个端口进入Ⅸ．和2，6．二甲基化D．环糊精疏水空腔的过程中都 存在着较大自由能位垒，并且没有自由自＆小于零的包结结构存在，所以与DMPC 分子头部发生包结反应的可能性很小；DMPC分子头部从两个端口进入B．环糊精 空腔的自由能位垒都比较低，并且两种包结方式都有自由能小于零的包结结构， 因此13．环糊精可能与DMPC分子的头部发生包结反应。比较而言，三种环糊精中 D．环糊精与DMPC分子的头部发生包结反应并且从生物膜中分步提取DMPC分子 的可能性最大。 Abstract molecules、vima Cyclodextrins(CDs)arebarrel-shaped relativelynonpolar