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Rap1GAP与宫颈癌关系研究进展 　　 【摘要】 随着分子生物学技术的飞速发展，人们越来越认识到抑癌基因在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用。Rap1GAP家族基因是新近发现的与肿瘤抑制相关的基因，Rap1GAP蛋白在宫颈癌中表达明显下调，且与HPV感染相关。Rap1GAP的失活可能会导致宫颈癌的发生。可作为一种肿瘤标志物用于宫颈癌及癌前病变的临床筛查及诊断。 　　 【关键词】 Rap1GAP； 宫颈癌； 研究进展 　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.14.108 　　 　　 　　 宫颈癌在全球妇女恶性肿瘤中居第二位，仅次于乳腺癌，每年全球约有49.3万新发病例，其中80%发生在发展中国家[1-2]，中国宫颈癌的发病率为14.6/10万[3]，我国宫颈癌发病率和病死率占全世界的1/3，发病率逐年上升且趋于年轻化。在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的筛查方面，目前，细胞学涂片和HPV检测等筛查方法都有一定的局限性，受观察者主客观因素的影响，诊断中往往存在一致性差的问题，有些癌前病变难以做出准确的诊断[4]。从宫颈癌筛查及早期诊断角度出发，迫切需要其他可靠指标或手段来协助以上检查，使筛查更准确、可靠及更有预见性，因此积极寻找一种敏感、特异标志物来优化宫颈癌筛查方案是非常必要的。 　　 肿瘤的发生发展是多种基因改变和多阶段致癌的复杂过程，原癌基因的激活和抑癌基因的失活是其发生的主要机制。肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是能够抑制细胞的恶性转化，对正常细胞的增殖起负性调节作用的基因。随着分子生物学技术的飞速发展，人们越来越认识到抑癌基因在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用。Rap1GAP家族基因是新近发现的与肿瘤抑制相关的基因，本文就Rap1GAP与子宫颈癌关系的研究进展作一综述。 　　1 Rap1GAP的简介 　　 Rap1GAP是1991年发现的第一个小分子G蛋白，分子量为73 Kd，由663个氨基酸组成，具有GTP酶激活活性的蛋白，Rap1GAP有两个亚家族：第一个亚家族包括Rap1GAP和它的突变体Rap1GAPII[5]，Rap1GAPII主要在人类血小板内表达[6]。另一个亚家族包括，SPA-1、E6TP1、Tuberin等。细胞内的Rap1GAP主要分布于胞浆，有研究表明活化形式的Gaz和活化形式的Gao均可以使细胞浆内的Rap1GAP转移到细胞表面[7-9]，与活性型式的Gaz结合的Rap1GAP能够发挥其GAP活性，而与活化形式的Gao结合的Rap1GAP其GAP活性受到抑制。 　　 Rap1GAP的表达具有高度的组织特异性，主要存在于胎儿组织和几个肿瘤细胞系当中，尤其Wilms’kidney tumor，SK-NEP-1，和黑色素瘤SK-MEL-3。它在增生的细胞中表达较低，而在分化的细胞中表达较高[10]。Rap1GAP在脑中有大量表达，但在淋巴组织中仅少量表达。 　　Rap1活性的失调与恶性肿瘤的发生发展有关[11]，因此作为调控Rap1活性的Rap1GAP与肿瘤的发生发展也会有关系。人类多种恶性肿瘤可见到Ras基因的突变[12]。Rap1(Ras-proximate 1)是Ras家族GTP酶中的一员，在调节细胞增殖、黏附中起着重要作用，此作用与细胞来源相关。Rap1GAP是Rap1特异的GTP酶活化蛋白[13]，催化Rap1从有活性的GTP结合形式转变成无活性的GDP形式，而Rap1作为抑癌基因，参与细胞的多种功能，调节细胞的增殖、分化及整合蛋白介导的细胞基质粘附和钙粘蛋白介导的细胞间的粘附。 　　 目前认为，肿瘤的发生由调节细胞增殖、凋亡、基因稳定性、血管生成、浸润或转移的基因异常所启动[14]，在肿瘤细胞多因素、多阶段的转移过程中，抑癌基因能够充分发挥抑制作用。所以了解对细胞恶变起抑制作用的基因，将会为肿瘤发病机制的研究、早期诊断等提供线索，现已证实Rap1GAP作为肿瘤抑癌蛋白在胰腺癌[15]、鳞状细胞癌等肿瘤中表达下调[16-17]，可调节细胞周期蛋白cyclin D1、CDK4和CDK6抑制细胞生长、增殖。体内外研究证明Rap1GAP对肿瘤细胞的增殖、生长、存活和浸润有抑制作用，但这种作用的分子机制尚不十分清楚。有研究发现Rap1功能的发挥具有细胞特异性，如在Swiss3T3细胞中，Rap1能够促进DNA合成，加速增殖；而在Ras转染的NIH3T3细胞及星形角质细胞中，抑制增殖[16]。因此Rap1GAP的作用也可能具有细胞特异性。大量研究发现Rap1GAP能够通过ERK信号途径调节细胞周期，影响细胞的增殖[14]。 　　2 Rap1GAP与子宫颈癌 　　 分子流行病学已经明确表明高危型HPV是宫颈癌的主要致病因素，持