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新药研究开发新趋势 　　摘要：21世纪以来，国际人类基因组单倍型图谱计划的开展和人类基因组计划的完成，促进了基因与疾病的研究和新药的发展。文章综述了近年来重大疾病病因的研究进展，表明了新药研究开发的新趋势。 　　关键词：阿尔茨海默病；帕金森病；肌萎缩侧索硬化症；新趋势 　　中图分类号：R749.1+6文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)03-0044-03 　　New Trends in Research and Development of New Drug 　　CHEN Zhi-zhong 　　（School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 200032, China） 　　Abstract：Since 21st century, with the development of haplotype map project and the completion of human genome project, the study of disease with gene and development of new drug has been promoted. In this article, the progress on studies of new pathogen of major diseases is reviewed. The new trends in the research and development of new drug are demonstrated. 　　Key words：Alzheimer? disease; Parkinson? disease; amyotrophic lateral sclerosis; new trend 　　 　　21世纪以来，人类基因组的研究发展迅速并取得了成果。2002年10月底一项有关人类致病基因图谱的计划――国际人类基因组单倍型图谱计划（haplotypes map project, Hap Map计划）开始实施[1]，2003年4月14日美国人类基因组研究项目首席科学家Collins宣布人类基因组序列图绘制成功[2]。人类基因组计划（HGP）的全面完成和Hap Map计划的开展，促进了基因与疾病的研究和新药的发展。 　　近年来，随着有关基因研究的发展，在重大疾病新病因的研究方面有了新的进展。 　　 　　1 早老性痴呆病因的研究 　　 　　1906年德国神经病学家Alzheimer解剖痴呆老人的脑部，发现有的病人脑中出现异常病变：脑内出现老人斑（senile plague, Sp）、神经纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）和神经细胞凋亡（neuronal cell apoptosis）的病理特征[3]。这类老年痴呆即早老性痴呆称为阿尔茨海默型痴呆（dementia of the Alzheimer type）又称阿尔茨海默病（AD），是一种严重危害和威胁老年人生命的疾病。 　　1984年Glenner等在Sp中首次分离提纯其主要成分β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ），随后的Master对其进行了相对分子质量测定。目前，已知Aβ有两种形式：一种为40个氨基酸残基（Aβ40），另一种为???长变异含有2个外C-端残基（Aβ1-42），后者的聚合更易成斑[2]。 　　1996年Mahley等[3]研究发现，载脂蛋白E（apolip-oprotein E, apoE）对Aβ有高的亲和力，能加速Aβ凝集，所以携带apoE基因的人对Aβ有易感性。1997年Silkose等[4]报道，早老基因（presenilin）突变有特异性的增加脑、血浆及培养基中Aβ1-42的作用。 　　1999年Bohrmann等[5]研究表明，血浆中内源性蛋白质能与Aβ结合，有力地抑制沉积作用，但存在于脑脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）的蛋白质浓度为血浆含有的蛋白质的1/300，因此对Aβ仅有很小的效应或无效应。这一结果可以解释为什么仅仅在中枢神经系统发现Aβ沉积而周围组织未发现。 　　自1906年Alzheimer发现早老性痴呆特征病理至2005年经过了近一个世纪的研究，虽然对AD的病症和致病过程有了较深入的认识，但其病因仍然不清楚。 　　2006年Cohen等[6]报道了下游转录因子HSF-1和DAF-16调节Aβ 1-42解聚作用和聚集作用活性，从而使AD病因的研究有了新的突破。 　　Cohen等的发现提出了由胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号（insulin/insulin growth fact