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染料木素对海马齿状回神经再生作用研究与展望 　　摘 要：雌激素对神经细胞具有促进再生作用，其作用机制被认为主要与雌激素受体有关。染料木素（Gen）的结构及药理作用与雌激素类似而誉为“植物雌激素”，在体内主要与雌激素受体结合发挥生物学效应，透过血脑屏障从而对海马齿状回神经再生具有促进作用。但Gen对神经细胞再生方面的研究国内、外报道很少且机制尚不清楚，本文在复习现有文献的基础上，结合雌激素对神经细胞再生的研究进展，阐述了Gen对海马齿状回神经再生可能具有的促进作用和广阔的开发前景。? 　　关键词：染料木素；雌激素；海马齿状回；神经细胞再生? 　　中图分类号：R285.6文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）07-025-04?? 　　 　　染料木素（?Genistein，Gen?）广泛存在于豆科植物中。在该药研发过程中，Setchell［1］首次发现Gen与哺乳动物雌激素结构相似，并认为可能有防癌作用，之后的研究［2］证实了他的推论。Gen在人体内可与雌激素受体结合发挥弱雌激素样（亦称植物雌激素）作用和抗雌激素活性，即具有双向调节作用［3］。王增禄等［4］从中药槐角（?Sophora japonica L?）中提取获得该单体成分，经一系列药学［5］、药理学［6］、毒理学［7］、药代动力学［8］等研究，Gen和Gen胶囊已于2004年分别获得国家SFDA原料药批文（2004L01547）和临床研究批件（2004L01548）。目前，该新药在国内作为主治骨质疏松症正在进行Ⅱ期临床试验研究。其它适应症方面，Gen在治疗更年期综合症、降低血脂、抗动脉粥样硬化等研究较为深入，且未发现明显毒副作用。Gen还被认为是雌激素的天然替代品，用于激素依赖性肿瘤以及其它肿瘤的防治屡见报道［2］。由于Gen和雌激素的结构的相似性，近期Gen的研究热点有向神经再生方面发展的趋势［9］，虽然研究报道不多，但已引起国内、外学者的关注［10］。本文就Gen对海马齿状回（?Dentate gyrus?，DG）神经再生作用的研究及其初步机制综述如下，以期为开发Gen新的临床适应症奠定基础。? 　　 　　1 神经再生的研究进展? 　　 　　中枢神经系统受损或病理引起的再生问题，一直是临床研究的热点。传统观念认为：中枢神经再生仅限???哺乳动物的胚胎及出生后早期，成年后中枢神经系统是不可再生的［2］。影响神经再生的因素很多，其中最关键的是神经元受损后不能重建正确的树突和轴突联系，进而受损或者被切断轴突的神经元不能运输和利用神经元营养因子，导致神经元不能存活。所以，损伤不仅将神经元间的联系破坏，而且导致细胞的变性和凋亡，其结果往往是灾难性的。? 　　自20世纪80年代，Richardson等［11］把成年哺乳动物切断的坐骨神经移植到损伤的中枢神经元附近，发现中枢神经元可以再生出轴突，证实中枢神经具有再生能力以后，更多较深入的研究表明：在成年啮齿和灵长类动物的海马、嗅球组织中可产生新的神经元［12］。研究表明［13］：成年哺乳动物中枢神经系统的某些部位存在神经干细胞，在一定生理和病理条件下神经干细胞可以增殖，并且分化成神经元和胶质细胞，新生神经元参与海马突触可塑性形成［14］。现今的研究［15］证明，颅脑创伤也会导致海马内神经元的损伤，同时还能诱导神经元的再生，并且再生神经元多位于海马及脑室室管膜下区。以上实验表明：中枢神经系统，尤其是海马区具有神经再生的能力。? 　　目前，中枢神经再生研究的热点主要集中在具体神经组织、细胞与其相关疾病关系的研究方面，如DG神经再生与记忆密切相关研究等。早在20世纪中期，成年哺乳动物DG就被认为与学习记忆功能密切相关。随着研究的不断深入，特别是脑内神经干细胞的研究和5-溴尿嘧啶核苷（BrdU）增殖细胞标记物的广泛应用［16］发现：成年哺乳动物的DG不仅存在可分化为神经元的增殖细胞，而且数目极多。Peissner等［17］将大鼠照射后，发现DG有增殖细胞并处于神经前体细胞的增殖期。继此研究发现，随着新生神经细胞向颗粒细胞层迁移，细胞趋向成熟，提示这些凋亡细胞可能是进入分裂期的神经前体细胞或者未成熟的神经细胞［18］。采用分子生物学技术研究还发现DG的神经细胞再生可持续至终生［19］，但随个体的逐渐衰老，DG可增殖细胞的数目也逐渐减少，与此同时新生神经元的存活率也明显降低。由此可见，DG神经细胞具有一定的神经再生能力。? 　　 　　2 雌激素对神经再生的影响? 　　 　　雌激素有广泛的生理作用，并非仅对生殖系统的作用。大量的体内、外实验研究表明雌激素有神经保护作用［20~21］。在DG神经再生的研究中发现，在去势雌大鼠模型中雌二醇能诱导海马CA111 锥体细胞产生新的突触和树突，增加突触素蛋白的