K：反应速度常数 - 中药药理学.pptVIP

第十九章 中药制剂的稳定性 第一节 概 述 一、中药制剂稳定性研究的意义 1．稳定性定义 指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。 2．意义、目的 （1）保证用药安全和疗效可靠； （2）保证质量恒定； （3）减少经济损失。 二、中药制剂不稳定性的类型与引起的后果 1．化学不稳定性 指药物水解、氧化、聚合等化学反应。 后果：含量(或效价)下降．色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。 2.物理学不稳定性 指制剂的物理性能发生变化。 后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块；乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。 3.生物学不稳定性 内在：活性酶作用，成分酶解； 外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。 第二节 影响化学反应速度的主要因素 一、化学动力学简介 1．反应速度 指单位时间、单位体积中反应物下降的量。 -dc/dt=kcn dc/dt：反应速度； k：反应速度常数； c：反应物浓度； n：反应级数 2．反应级数 -dc/dt=kcn 零级反应：n=0，反应速度与反应物浓度无关。 一级反应：n=1，反应速度与反应物浓度一次方成正比。对数形式为 logC=-kt/2.303+logC0 t：时间；C0：起始浓度； C：经t时间后反应物浓度；k反应速度常数。 级数确定方法：图解法，线性回归法。 要点： （1）以logC 对t作图为一直线，斜率为 b=-k/2.303.可求k=-2.303b logC logC0 b=-k/2.303 t logC=-kt/2.303+logC0 （2）由logC= kt/2.303+logC0 得 k=2.303 ( logC-logC0) /t k=2.303 log(C/C0 ) /t 或 t= 2.303 log(C/C0 ) /k 有效期：药物含量降低10%所需的时间。 即C=0.9C0 代入t=2.303log(C/C0) /k t0.9=0.1054/k 半衰期：药物含量降低50%所需的时间。即C=0.5C0 t1/2=0.693/k K的单位是[时间]-1 二、影响中药制剂稳定性的因素 （一）成分化学结构的影响 药物的化学降解与结构密切相关。 1．水解 水解反应：离子型水解、分子型水解 离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。 分子型水解：引起分子结构改变。 （1）酯类药物水解 酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。 结构表达式： R-COOR 水解H2O RCOOH+HOR a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类；如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱 b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂)。 水解难易与R基的大小与空间位阻有关， R大则不易水解 水溶液注意PH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强．水解愈快． 如硫酸阿托品：PH2.8~6,4个月内稳定；PH7，3周降解90% 其最稳定的PH即PHm 3.5~3.7 穿心莲内酯： PH7时水解极其缓慢，PH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。 （2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数也在碱中更易水解 结构表达式： ?R-CONR 1R 2水解H2O RCOOH+HNR 1R 2 举例：麦角新碱，易水解与氧化。 宜调PH3.0~4.0且通N2, 青霉素也属此类 （3）苷类水解 在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。 如苦杏仁苷→野樱皮苷+glu→杏仁腈+glu→HCN。（酶解） 2．氧化 通常在大气中氧的影响下缓慢进行。后果：含量降低，颜色加深，沉淀，生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。通常在碱中更不稳定 （1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。 其需少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。