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针对端粒酶肿瘤治疗研究进展
针对端粒酶肿瘤治疗研究进展
文章编号:1005-619X(2007)08-0510-03
【摘 要】 目的 分析针对端粒酶肿瘤治疗研究的进展。方法 对近年来端粒及端粒酶的研究进行调查分析。
结果 端粒及端粒酶与肿瘤发生和异常增殖密切相关,近年来,端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点,也是人类抗肿瘤药物研究的重要“靶点”,随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深,针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入。结论 针对端粒酶的肿瘤治疗研究有多种途径和方法,但是单一的端粒酶抑制是否可以作为一种主要的治疗手段来治疗肿瘤还有待临床试验来检验。
【关键词】 端粒酶;肿瘤;治疗
端粒及端粒酶与肿瘤发生和异常增殖密切相关。端粒是染色体末端的一段富含GC的重复序列。端粒双链中3端突出形成3悬端(3-overhang)。端粒酶是由RNA和蛋白质组成的反转录DNA合成酶,以端粒3突出端为引物,RNA组分为模板,蛋白组分催化合成、延长端粒重复序列。1978年首次在四膜虫染色体末端发现了由重复序列组成的端粒[1];1985年在四膜虫中发现能合成延伸端粒重复序列的端粒酶[2];1989年Morin首次在端粒酶阳性的人Hela细胞开始了端粒酶的研究[3]。近年来,端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点,也是人类抗肿瘤药物研究的重要“靶点”。随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深,针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入,从早期抑制肿瘤细胞端粒酶活性,到新近与免疫治疗和基因治疗相结合,本文回顾了针对端粒酶的肿瘤治疗研究的新进展。
1 人端粒酶与肿瘤的关系
人端粒酶由人端粒酶逆转录酶(hTERT)、人端粒酶RNA组分(hTR)以及人端粒酶相关蛋白(hTEP1等)组成。正常组织广泛表达hTR和hTEP1,而hTERT的表达在出生后即被抑制,在大多数端粒酶阳性的肿瘤和永生化细胞系中均表达hTERT,此外,在端粒酶阴性细胞中导入hTERT即可检测到端粒酶活性,这说明hTERT的表达与端粒酶活性是平行的,hTERT的激活对肿瘤细胞中端粒酶活性的激活是“必须的和足够的”。所以在端粒酶的激活过程中,hTERT基因在细胞中的表达是决定端粒酶活性关键的限速步骤[4]。大部分的体细胞端粒酶呈阴性,而在约80%~90%的人类肿瘤中端粒酶激活[5]。因此,端粒酶重新激活是癌变细胞一个带有普遍性意义的生物学标志,被认为是细胞癌变的一个重要细胞生物学异常事件,是细胞永生化及肿瘤发生的关键步骤[6]。近年来大量的研究资料表明,端粒酶除了有维持端粒长度外还作为“帽子”结构在端粒之间运动起到保护作用,从而具有抗凋亡、促生长等作用[7],这些功能都十分有助于肿瘤的发生、发展。总之,端粒酶在肿瘤的发生、发展及细胞的衰老过程中起到了十分重要的作用。端粒酶有三个成分组成,所以对于端粒酶的抑制而言,可以通过许多途径实现,主要是针对端粒酶的RNA(hTR)成分和端粒酶的催化亚基(hTERT)。
2 对端粒酶的RNA(hTR)肿瘤治疗研究
2.1 应用反义寡脱氧核苷酸(Antisense oligodeoxynucleotides)反义寡脱氧核苷酸包含与目标RNA互补的片断,其竞争性与目标RNA相结合,一旦两者互补杂交就会激活RNA酶H(RNase H)来降解杂交体。设计有针对端粒酶的RNA的模板或非模板区,因为端粒酶在合成端粒时,其RNA成分要暴露出来,这就为反义寡脱氧核苷酸与其结合形成杂交体提供便利。应用这种方法最早在HeLa细胞中成功的抑制端粒酶的活性[8],接着在不同的细胞系中也有成功应用的报道,在神经胶质瘤细胞中,Kondo等应用针对端粒酶的RNA非模板区反义寡脱氧核苷酸,5小时后hTR就不能测出,14天后79%的细胞凋亡[9]。Kushaner等在人卵巢癌细胞中应用相同技术也取得相似的结果[10]。另一种寡核苷酸是肽核苷酸(peptide nucleic acids)(PNAs),它的五碳糖磷酸(pentose-phosphate)骨架被2-氨乙基甘氨酸寡聚物[oligomer of N-(2-aminoethyl)glycine]取代,能抵抗核酸内切酶或外切酶的降解。这种PNAs提高了与目标RNA结合的亲和力和特异性。在永生化的人细胞系,PNAs能抑制端粒酶的活性,使端粒的长度缩短,细胞生长抑制[11]。
2.2 锤头酶。锤头酶是一种小RNA分子,拥有特异性核酸内切酶的活性,它由一个反义序列和位于其旁边的催化核心构成,其反义序列主要是用来识别目标RNA的位点与其结合。Yokoyama[12]等利用三种不同的锤头酶作用于端粒酶RNA组分的3末端的三个不同的序列,在子宫内膜癌细胞系中能有效的抑制端
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