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关于早期营养与成年后疾病研究新进展 　　摘要：众所周知成年因素会诱发肥胖及其并发症，近期研究表明个体发育期间低营养或过营养都会促发肥胖。生命早期时下丘脑食欲控制中枢已存在并在一定条件下逐渐发育成熟，动物实验表明胎儿在腹中时和出生后的环境都是调控能量代谢的关键。妊娠期营养和婴儿出生后营养状况会增加后代发生肥胖及相关疾病的风险，这为我们以后制定抑制肥胖流行的预防措施提供了研究方向。 　　关键词：母源肥胖 婴儿营养过剩 婴儿营养不良 瘦素 　　【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1008-1879(2012)06-0047-02 　　肥胖是常见的代谢失调症，也是诱发多种慢性疾病的重要危险因素，现已成为继吸烟之后的第二大健康杀手，很多国家用于治疗肥胖及并发症的费用约占所在国卫生保健费用的10%[1]。现在儿童肥胖者越来越多，但肥胖流行背后的确切机制尚不清楚，因为这种代谢疾病受多种因素影响，包括遗传、生理、行为和环境影响，但研究表明高脂高能食物消费的增加和体力活动的减少与其关系越来越密切，这说明环境和行为因素比遗传因素起着更大作用。因此，控制生命早期发育阶段的营养环境可能成为控制肥胖流行的重要策略。 　　糖尿病可能起源于胎儿时期，婴儿出生时体重和一岁时体重偏低与因心脏缺血、糖耐量受损及2型糖尿病而造成死亡率增加有关[5]。研究表明胎儿在腹中时低营养会导致胰岛素和葡萄糖代谢发生永久性病变，并且胎儿会适应此种病变，这会增加成年患代谢综合症的几率。因此，生命早期低营养和母源肥胖都会增加后代发生肥胖的风险，而肥胖是诱发糖尿病的重要因素。 　　动物实验表明母亲妊娠期营养不良会导致后代出生时体重偏低、影响胰腺和肾脏等器官发育进而导致特定组织糖耐量受损和胰岛素抵抗。有力证据表明这些动物以后会发生肥胖。研究人员发现这些动物的后代发生高血压、高胰岛素血症、肥胖的几率大大增加[8]。而其他在动物早期发育阶段严格控制总热量摄入的实验模型也有类似结果，并且如果胎儿出生后给予高糖、高质饮食还会加重代谢紊乱[9]。 　　母源肥胖会增加后代肥胖率。这种方法改变了后代的神??元发育轨迹，导致后代在成年时脂质增加、血压升高、心血管功能受损，以及高胰岛素血症和高血糖[6]。近期研究发现肥胖母鼠生育的后代在出生后20天时就发生肥胖和糖脂代谢受损，并持续到成年。这些研究更加突出了怀孕期间饮食措施会对后代健康产生长期深远的影响。 　　哺乳期母亲的饮食情况也很重要，因为胎儿在出生后会因得到充足营养而逐渐发育成熟。研究表明将啮齿类动物的每批后代从10到12只减少至3到4只时，后代摄乳量将大大增加，进而导致后代血脂异常、高胰岛素血症、高瘦素血症和体重增加[8]。因此，出生前和出生后营养过剩对食欲中枢的发育和糖脂代谢的调控会相互作用会并发挥决定性作用[8-12]。 　　研究表明生命早期发育过程中的一条或多种相关通路的改变对肥胖和相关成年期疾病的发生发展起着重要作用，其诱发糖尿病的这些机制可被归纳为主要机制和次要机制。 　　1 主要机制 　　发育关键时期中环境改变可能会改变调控食欲调控中枢的正常发育。早期研究证明神经肽Y（NPY）不仅在弓状核广泛表达且在下丘脑其他区域也有短暂表达，包括背内侧、外侧等。弓状核所有区域的NPY水平在出生后2天均很低，在15-16天迅速提高，然后恢复至成人水平，但出生30天后下丘脑其他区域NPY水平很低[11]。 　　啮齿类动物在怀孕期间重要的食欲调控神经中枢发育较晚，胎儿出生后继续发育，表明食欲调控系统的正常发育对出生后环境和营养的改变很敏感。这可能会诱发胰岛素抵抗、肥胖和高血压长期存在。近期数据还证明母亲在孕期和哺乳期摄入“垃圾”食品会导致后代成熟时更偏爱“垃圾”食品[12]。 　　2 次要机制 　　啮齿类动物中，孕期胎儿脂肪和胎盘的瘦素水平很低，胎儿瘦素可能主要来源于母体。近期实验表明瘦素对大鼠的ARC发育很重要。另外，啮齿类动物出生后早期给予外源性瘦素会造成NPY表达异常，但其对反射中枢的作用还不清楚。纵观近期研究结果，动物在发育关键时期需要一定量瘦素，瘦素缺乏和过量对下丘脑能量代谢调控中枢起着长久的决定性作用。 　　啮齿类和人类大脑中的胰岛素受体在胎儿时期表达水平很高，出生后表达会下调。出生后胰岛素治疗会致体重增加、慢性高胰岛素血症和高血压，并持续至成年，这表明发育关键时期的胰岛素水平异常可能会造成能量代谢调控长期性缺陷[13]。 　　胎儿在腹中时脂肪组织已开始发育，逐渐发育为白色脂肪（WAT）或者棕色脂肪（BAT）[14]。BAT的主要功能是将能量转化为热量，但是WAT主要作为内源性能量，可分泌多种调控能量代谢、神经内分泌功能和免疫功能的相关因子。啮齿类动物的BAT对体重和能量调控以及糖代谢都起着重要作用，但已证明成年人类活化的