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抑癌基因甲基化在胃癌中研究进展 　　[摘要]　胃癌由于其患病率高、预后差和有限的治疗选择等，在当今仍然是全球范围内一个重要的临床挑战。除了遗传学改变外，表观遗传学改变在人类恶性肿瘤的发生和发展中也发挥了重要作用。近年来，抑癌基因的甲基化状态与胃癌的关系一直是国内外研究的热点。随着研究的不断深入，目前这些知识已经对胃癌的预防、诊断和治疗产生了重要影响。 　　[关键词]　表观遗传学；抑癌基因；DNA甲基化；胃癌 　　[中图分类号]　R735.2 [文献标识码]　Ａ [文章编号]　1673-9701（2012）36-0012-02 　　肿瘤的发生发展是一个多因素参与的复杂过程。众所周知，肿瘤发生发展的主要原因为原癌基因的激活和抑癌基因的失活，目前越来越多的证据表明，其发生机制除遗传学改变外，表观遗传学改变也占有非常重要的地位。目前在表观遗传学机制中研究最多的是DNA甲基化。胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制与DNA甲基化状态的改变密切相关。 　　1　表观遗传学与胃癌 　　表观遗传学（Epigenetics）是指基于非基因序列改变所致的基因表达水平变化，主要包括DNA甲基化、染色质构象改变和组蛋白修饰等[1]。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMT）的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶5位碳原子上[2]。 　　肿瘤中的表观遗传学改变是由Feinberg和Vogelstein两位科学家于1983年首次描述的，他们发现在肿瘤中同时存在两个互相矛盾的表观遗传现象，即全基因组低甲基化和局部高甲基化[3]。研究表明，全基因组的低甲基化可以导致ras、c-myc等原癌基因激活，而DNA启动子区CpG岛的高甲基化可以导致p16、APC等抑癌基因失活，两者协同作用，从而促使肿瘤的发生。 　　胃癌（gastric　cancer，GC）由于其患病率高、预后差、有限的治疗选择等，仍然是全球范围内一个重要的临床挑战。虽然胃癌的发病率逐年下降，但它仍然是癌症死亡的第二大原因和四个最常见的恶性肿瘤之一[4]。研究表明，相比其他类型的癌症（如大肠癌），胃癌中基因突变的频率相对较低，而以DNA甲基化为主的表观遗传改变却发挥了关键作用。 　　2　抑癌基因甲基化与胃癌 　　目前，DNA甲基???研究最深入的方向是抑癌基因（tumor　suppressor　genes，TSGs）的异常甲基化。Bird等研究发现DNA启动子区CpG岛甲基化可导致肿瘤细胞抑癌基因失活。从此，表观遗传改变在肿瘤发生和发展中的作用受到了人们的高度重视，并成为了研究的热点[4]。人类基因组中，约有50%基因的启动子区5端富含CpG，这种区域称为CpG岛（CpG　island），其长度不小于500　bp、GC含量不少于55%。CpG岛在正常情况下一般处于非甲基化状态，当其发生甲基化时，基因的空间结构也随之改变，表达受到抑制。 　　越来越多的研究证实，胃癌的发生与抑癌基因启动子区CpG岛的异常高甲基化密切相关[5，6]。目前已知胃癌中，包括p16、APC、CDH1、RASSF1A、CHFR、DAPK、PTEN和RUNX3等数十个抑癌基因，均是由于高甲基化而失活的[7]。这些基因参与DNA修复、调节细胞周期、信号转导等多个细胞生理过程，与胃癌的发生发展具有密切关系。以下是几个近年来研究较热门且具有代表性的抑癌基因。 　　2.1　PTEN基因 　　PTEN基因定位于人染色体10q23.3，由9个外显子组成，编码由403个氨基酸组成的蛋白质，具有磷酸酯酶的活性。PTEN蛋白可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制肿瘤的发生发展。研究显示，PTEN基因在多系统恶性肿瘤中均表达下降，均与DNA异常高甲基化有关。Liu　S等[8]对56例胃癌标本中PTEN基因mRNA表达及启动子区CpG岛甲基化状态进行检测，结果显示胃癌组织PTEN基因表达较癌旁正常组织明显下降（P　＜　0.01），甲基化率48.2%明显高于癌旁正常组织3.6%（P　＜　0.01），说明PTEN基因甲基化可能是其低表达的原因。 　　2.2　RASSF1A基因 　　RASSF1A基因位于人染色体3p21.3区域位点，内含编码340个氨基酸的开放阅读框，编码相对分子质量38　800　Da的蛋白多肽，通过参与抑制Ras/RASSF1/ERK通路的信号转导调控细胞的凋亡、维持微血管稳定性[9]。其表达失活，可以使胃黏膜细胞凋亡受抑，并向恶性细胞转化。研究证实，RASSF1A基因在肺癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤中均存在甲基化导致的表达失活。林海等[10]检测出RASSF1A基因在62例胃癌标本较56例正常组织中的mRNA表达明显下降（P　＜　0.01），甲基化率分别为66.1%和23.2%，