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抗原发性肝癌粘附侵袭与转移研究进展 　　【中图分类号】R735. 2【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)05－0011－02 　　原发性肝癌(HCC)是世界上最为常见一种恶性肿瘤疾病，彻底治愈的难度很大，患病死亡率高。根据目前的研究报道，影响预后的最主要因素是复发转移。研究统计结果显示HCC病患处切除5年后的复发率为55％～62％，切除肿瘤直径小于5cm的小肝癌复发率为44％，局部治疗的转移复发率则更高。因此抗原发性肝癌侵袭转移，降低术后复发率是目前HCC治疗和研究的热点和难点。 　　1 在原发性肝癌转移过程中细胞粘附分子的作用 　　 在原发性肝癌的侵袭转移过程中，会有多种细胞粘附分子的异常表达现象存在，其中以钙黏素(cadherin)、连接素(catenin)和CD44最为重要。 　　 E-钙黏素(E-cadherin)能够介导同种细胞间的粘附，同时也是细胞骨架的主要成分，如果想要促使肿瘤细胞脱离原发灶发生转移，就需要减弱E-钙黏素的表达。而 -连接素常与E-钙黏素结合，共同作用形成细胞内的黏着复合体，该复合体布在膜下细胞与细胞连接处，具有维持细胞正常粘附和信号转导的功能，在细胞癌变过程中，复合分子在细胞内的表达和分布将发生异常。E-钙黏素和-连接素的异常表达影响着原发性肝癌的组织分化、转移与预后。其中肿瘤的早期复发受到E-钙黏素的下调表达的影响；而-连接素的表达和定位与原发性肝癌的肝内转移关系的研究也显示了对原发性肝癌的血管侵润程度密切相关：文献［1］中通过对97例手术切除的肝癌组织进行研究后，发现-连接素与血管浸润程度具有正比例关系，并在细胞膜中过度表达；宋丽娜等在他们的研究成果中，验证了在胞核表达的-连接素与原发性肝癌的血管浸润程度的相关度很高。 　　 CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，通过与ECM中的透明质酸、胶原蛋白等基质分子相结合，来影响细胞与基质间的特异性粘附。仅含由组成外显子的CD44转录子称为标准CD44（CD44S），主要存在于正常细胞和非转移性癌细胞中；而含有变异性拼接外显子的CD44转录子称为变异CD44（CD44V），CD44V常在转移性癌细胞中显著表达。 　　2 原发性肝癌转移中肿瘤侵袭相关蛋白酶的作用??? 　　 肿瘤细胞实现浸润转移的前提是基质降解，而基质的降解所需要的酶（蛋白水解酶），在原发性肝癌的研究中，涉及较多的是基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)，还有就是尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及其抑制剂(PAI)。 　　2.1基质金属蛋白酶及其抑制剂 　　 在肿瘤发展过程中，基质金属蛋白酶及其抑制剂的表达，影响着原发性肝癌的侵袭和转移。如果二者不平衡的表达，将会影响到基质的降解，同时肿瘤细胞的迁移，胞外基质的重构以及新生血管的形成又都受到基质降解的影响。相关研究表明，肝癌细胞组织中MMP-2及MMP-9均有过度表达，并且左右着肿瘤转移。如果能够上调基质金属蛋白酶抑制剂的表达，将会抑制肿瘤细胞的侵袭与转移，并且可以通过抑制肿瘤新生血管的形成，降低肿瘤的生长速度［2］。 　　2.2 尿激酶型纤溶酶原激活物及其抑制剂 　　 尿激酶型纤溶酶原激活物是一种可以将纤溶酶原转化为纤溶酶的蛋白水解酶，以无活性酶（Pro-uPA）的形式存在于组织中。肿瘤细胞分泌的Pro-uPA能够与细胞膜或间质中的uPAR (uPA特异性受体)相结合，对细胞外基质和基底膜成分起降解作用；而PAI在细胞的信号转导、粘附以及迁移中具有非常重要的作用，并且能与uPA、uPAR共同作用于肿瘤浸润与转移的过程中。 　　 PAI可以分为PAI-1和PAI-2两种，其中对原发性肝癌的侵袭、转移影响较大的是PAI-1。研究结果表明uPA、uPAR、PAI-1在原发性肝癌组织中表达明显，可促进原发性肝癌发生侵袭和转移。而Lun Xiuqin等［7］研究的结果是PAI-1在原发性肝癌的侵袭转移中起抑制作用，认为uPA与PAI-1表达平衡在评价原发性肝癌细胞侵袭和转移上起着重要的作用 　　3 肿瘤血管生成对促进原发性肝癌转移的促进作用 　　 新血管的生成决定着肿瘤细胞的生长与转移，而新血管生成过程中最主要的生长因子是血管内皮生长因子，该因子在肝癌的侵袭转移过程中也占有极其重要的地位，其表达直接决定了肝癌的肝内转移和血管浸润，是衡量肝癌转移和预后的一个独立指标。肝癌组织内血管形态很不规则，有的血管没有明显的管腔，呈现出明显的异质性。同时，新生的血管缺乏完整性，仅由一层内皮细胞的排列组成管壁，没有正常的血管结构。肿瘤和人体血液循环系统由新生的肿瘤血管相连接，这会使肝癌细胞从原发部位向其他部位转移，这就解释了肝癌容易发生血行转移到肺的现象［3］。