②疾病的细胞机制20140915PPT.ppt

细胞分化：是指原始或较原始的细胞经过分裂增殖发育成具有特定功能细胞的过程。分化的细胞除失去原有细胞的一些原始功能外，其存活离不开分化细胞之间的相互依赖。 细胞分化就是一系列基因关闭和另一系列基因开放表达的过程，主要受限于基因转录水平的调控。 2．细胞分化机制 细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制： （1）“决定”先于分化 细胞决定（ determination ）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。例如，胚胎早期的外（神经细胞、上皮细胞、肛门上皮细胞）、中（泌尿、生殖）、内（呼吸、消化） 3 胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的组织细胞。 （2）细胞质在决定细胞差别中作用 由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。 （3）细胞间相互作用 细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。。 细胞分化：是指原始或较原始的细胞经过分裂增殖发育成具有特定功能细胞的过程。分化的细胞除失去原有细胞的一些原始功能外，其存活离不开分化细胞之间的相互依赖。 3．细胞分化的调控 （1）基因表达的调控 细胞内基因表达的分化可分为： 1）管家基因（ house keeping genes ）表达，管家基因是编码细胞结构和功能蛋白的基因，如线粒体和核糖体蛋白。 2）奢侈基因(Luxury gene)：即组织特异性基因（tissue-specific genes），是指不同类型细胞中特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与功能。 组织专一基因表达，它与细胞本身的生存无关，但对细胞分化起重要作用，如胰岛素、 Ig 、白蛋白、凝血因子等。 管家基因是维持细胞生存不可缺少的，奢侈基因和细胞分化有关，是组织特异性表达有关的基因，在特定组织中保持非甲基化或低甲基化状态，而在其他组织中呈甲基化状态。几乎所有的甲基化均发生在二核苷序列5-CG-3中的C上。使胞嘧啶变为5-甲基胞嘧啶。而含有这种甲基化CG的序列，对应于染色体上的兼性异染色质区域。 管家基因以组成型方式在所有细胞中表达，而奢侈基因在特定组细胞中得到表达。这些基因的特异表达与否，决定了生命历程中细胞的发育、分化、细胞周期的调控、体内平衡、细胞衰老、甚至于程序化死亡。对不同类型，不同分化时期细胞的基因或基因表达情况的研究，可以获得整个细胞生命过程的信息。细胞在不同自然或人工理化因子作用下代谢过程变化甚至于病变，基因也将选择性表达。 （2）转录和转录后调控 1）转录水平调控是指调节物（蛋白质）对专一基因的启动子和增强子进行调控。（已知的调节物有 100 多种） 2）转录后水平调控是指对 mRNA 前体的处理和加工。 （3）翻译与翻译后水平调控 细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。 （4）细胞外因素调控 细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响核转录因子活性和细胞信号的转导，例如，激素、细胞因子（粒细胞集落因子刺激造血干细胞向着粒细胞分化）、黏附分子、药物、 Ca2+ 可以影响细胞的分化（通过膜受体触发细胞信号转导通路，使转录因子从胞质进入核内，启动和调节某些基因表达，改变细胞的分化状态）。 细胞分化：是指原始或较原始的细胞经过分裂增殖发育成具有特定功能细胞的过程。分化的细胞除失去原有细胞的一些原始功能外，其存活离不开分化细胞之间的相互依赖。 （二）细胞分化调控障碍 细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成年人机体细胞中发生，并引起相应的疾病。例如：畸胎瘤是由于胚胎期细胞分化调控异常导致的、银屑病是表皮增生和不完全分化引起的、肿瘤细胞是由于细胞过度增殖与低分化导致的。 1．恶性肿瘤细胞异常分化的特点 （1）低分化：表现为形态上的幼稚性，失去正常排列极性和细胞功能异常； （2）去分化或反分化：表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型； （3）趋异性分化：主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力。 2．恶性肿瘤细胞异常分化的机制 （1）细胞的增殖和分化脱耦联： 干细胞在分化的初期大量增殖，当出现分化特征时增殖减慢，是因为细胞存在增殖和分化耦联。但肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向，例如，在体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制，无限传代成为