第三章 生物信息的传递-----从mRNA到protein-3PPT.ppt

第四章 生物信息的传递—— 从mRNA到蛋白质 ;第三节： 蛋白质运转的机制;第四节: 蛋白质的降解; 蛋白酶 （肽酶）;肽链内切酶;赫尔什科;泛素调节的蛋白质降解;泛素—蛋白酶体途径( upp )的组成;泛素的结构与组成;泛素—蛋白酶体途径( upp )一系列相关的酶;细胞内的废弃物处理装置——蛋白酶体;黑点表示活性区域，蛋白质降解的场所;泛素化和去泛素化;③泛素可以直接从E2转移给底物蛋白形成Ub蛋白复合物,这时的底物多是些碱性蛋白(如组蛋白) ,而在大多数情况下,底物蛋白先与泛素连接酶(E3)特异性结合,E3可使E2和底物蛋白相互接近,继而蛋白底物与E2酶连接的泛素结合,这样就完成了底物蛋白质的泛素化。 1和3：E1、E2催化的泛素激活反应，消耗ATP；2：E3催化的蛋白质激活反应，消耗ATP；4：依赖于E3的蛋白质泛素化反应；5：不依赖于E3的蛋白质泛素化反应；6：26S蛋白体催化蛋白质水解；7和8：异肽酶催化的水解反应，使泛素游离出来。; 去泛素化作用是泛素化过程的逆转。在真核细胞内已发现多种去泛素化酶,它们能够水解泛素和底物蛋白之间的硫酯键,还能把错误识别的底物从泛素化复合体中释放出来。它们又可以分为两类: （1）泛素羧端水解酶( ubiquitin C - terminal hydrolases (UCHs) )：分子量为20～30 KD,水解去除和泛素C末端连接的小肽,也参与泛素多聚体产生泛素单体的过程,促进泛素再循环,对泛素系统的正常运行是很有必要的。 （2）泛素特异性加工酶( ubiquitin - spicific prote2ases - UBPs/USPs)：分子量大约为100 KD,参与去除和解聚底物蛋白质上的多聚泛素键,从而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。; 由泛素介导的蛋白水解过程,分为2个阶段。 第一阶段:多个泛素分子与靶蛋白共价结合。 首先,泛素经泛素活化酶E1 活化, 泛素上76位的Gly与泛素活化酶上特殊的Cys残基形成一个高能硫酯键, 并伴有ATP水解; 然后,通过转酯作用,泛素从泛素活化酶转移到泛素结合酶E2 的Cys上, 形成泛素结合酶- 泛素; 最后,在泛素连接酶E3 参与下,泛素又从泛素结合酶转移到受体蛋白 的Lys残基上,形成泛素- 靶蛋白,使靶蛋白发生泛素化。 多个遍泛素分子重复地附加到靶蛋白上,则形成分枝??多Ub链。 泛素共有7个Lys残基,在多聚泛素链结构中, 其中一个泛素的C - 末端Gly与相邻的泛素之间通过Lys48、Lys63或Lys29连接。;第二阶段: 靶蛋白在26 s蛋白酶体的作用下,由泛素介导的蛋白水解过程。经泛素活化的底物蛋白被展平后,通过两个狭孔,进入26 s蛋白酶体的催化中心,蛋白降解在20 s蛋白酶体内部发生。进入26 s蛋白酶体的底物蛋白质被多次切割,最后形成3～22个氨基酸残基的小肽。 整个流程分为以下六个步骤： 1、E1类酶激活泛素，该过程需要ATP（三磷酸腺苷）提供一定能量； 2、泛素转移至E2类酶； 3、E3类酶具有特异性，可以识别出需破坏的目标蛋白质，与目标蛋白质接近的E2-泛素复合体将泛素转移至目标蛋白质； 4、E3类酶释放出被泛素标记的蛋白质； 5、被标记的蛋白质分子尾端形成一小段泛素分子链； 6、泛素分子链在蛋白酶体的端口被识别并脱离蛋白质，目标蛋白质进入蛋白酶复合体的桶状通道最终降解为缩氨酸并由另一端口释放出去。;1、抗原提呈：抗原分子泛素化后被26 s蛋白酶体降解成多肽,然后由组织相容性复合体(MHC) I类分子提呈到细胞表面,再被细胞毒性T细胞(CTL)识别。 2、调节细胞周期： UPP调节降解调节蛋白,如细胞周期因子、信号传导蛋白等,在控制细胞周期尤其是生殖细胞方面起重要作用。细胞周期因子先被泛素化,然后由26 s蛋白酶体降解,导致周期因子依赖的激酶失活,从而使细胞有丝分裂期中止。细胞周期因子- 周期因子依赖的激酶复合体可由它们特定的抑制因子使其失活,这些抑制因子也由泛素- 蛋白酶体途径降解。 ; UPP与许多人类疾病有关。 与泛素相关的疾病可分为2种:一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者是目标底物蛋白识别基序的改变,而导致某种蛋白的稳定。 另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键调节因素,细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控之下。 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生长调控是一个很重要的调节因素,并与许多生理及病理过程密切相关。;肿瘤发病机制;神经系统疾病发病机制; 泛素-蛋白酶体途径是调节细胞内蛋白水平与功能的重要机制,涉及许多重要的生理过程和许多疾病及肿瘤的发病