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浅析化学制药中低温合成反应实现 　　摘　要：目的：主要利用复叠式制冷原理来实现头孢类抗生素的低温合成反应。方法：先介绍制冷机运用在化学制药低温合成反应中的意义，再介绍如何选用制冷机和载冷机并通过整个制冷系统的传热能量衡算来确定制冷压缩机、冷凝器和蒸发器，最后介绍通过制冷系统的运行验证复叠式制冷机是否符合使用要求。 　　关键词：制冷机组　载冷剂　低温反应 　　半合成抗生素是用化学或生物化学方法改变已知天然抗生素的化学结构，或引入特定的功能基团而获得的具有广谱高效、抗耐药、毒副作用小、使用方便等各种优越性能的抗生素衍生物。随着人们医疗用药水平的提高，半合成抗生素的应用愈加广泛，也促进了半合成抗生素工业的发展，成为制药行业主要发展方向之一。在半合成抗生素产过程中，一些工艺反应要求在-50℃以下深冷环境中进行，为保证反应条件，常需将反应体系降温到-60℃甚至更低，必须采取行之有效的制冷降温措施。目前常用的深度低温制冷方式有：液氮蒸发制冷和深冷机组制冷。 　　一、制冷的概念、种类及常用制冷剂 　　1.制冷的概念和分类 　　制冷是指用人工的方法在一定时间和一定空间内将物体冷却，使其温度降低到环境温度以下，并保持这个温度。按照所获得的温度，通常将制冷的温度范围划分为以下几个领域：普通制冷：120K以上；深度制冷：120~20K；低温制冷：20~0.3K；超低温制冷：0.3K以下。用于7-ACA和阿莫西林生产的冷冻机组的设计温度一般是-75℃，从习惯上来讲，我们称其为深冷机组。 　　2.制冷的途径 　　制冷有两种途径，一种是天然冷源，如夏季的深井水和冬天贮藏下来的天然冰；一种是人工制冷，主要是利用制冷剂在低压下的汽化过程制冷，常用的有四种方式，即蒸汽压缩式、吸收式、喷射式、吸附式制冷。前两种在工业生产中应用较多，如氨、氟利昂是压缩式制冷，溴化锂是吸收式制冷。 　　3.常用制冷剂 　　制冷剂又称制冷工质，是制冷循环的工作介质，利用制冷剂的相变来传递热量，既制冷剂在蒸发器中汽化时吸热，在冷凝器中凝结时放热。当前能用作制冷剂的物质有80多种，最常用的是氨、氟里昂类、水和少数碳氢化合物等。 　　制冷剂的临界温度要高些、冷凝温度要低些。临界温度的高低确定了制冷剂在常温或普通低温范围内能否液化。凝固温度是制冷剂使用范围的下限，冷凝温度越低制冷剂的适用范围愈大。 　　二、两种制冷方式的原理 　　1.复叠式深冷机的制冷原理 　　制冷机组按照制冷循环级数分为单级制冷和复叠式制冷等形式。单级制冷系统一般采用中温制冷剂，运行中制冷剂的蒸发温度低于-70℃时，制冷剂蒸发压力很低，蒸汽比容增大，输气系数降低，压缩机吸气困难，机组工作效率大大降低，因此用单级制冷系统提供蒸 发温度低于-70℃深冷时，其规模难以做大，经济性很低。复叠式制冷系统由高温部分和低温部分组成，其低温部分提供所需的深冷能力，采用R13、R23等低温制冷剂，但这类制冷剂的冷凝温度要求很低，同等压力下用冷却水难以将其冷凝。高温部分使用中温制冷剂循环，其作用是用于冷凝低温制冷剂，高温部分和低温部分共用一个蒸发冷凝器而“复叠”，从而组成应用两种制冷剂的复叠式制冷循环。生产工艺要求反应温度为-50℃，因此深冷机组完全能满足工艺要求的大规模降温要求。 　　2.液氮蒸发制冷 　　向反应溶液中直接通入液氮也能达到降温的目的，但液氮降温过程中存在以下缺陷： 　　2.1在降温过程中液氮与物料直接接触，因液氮在常压下的沸点为-196℃，当液氮自分布器喷出后瞬间温差高达160~200℃，反应物料局部远远偏离工艺控制温度，造成强烈过冷区。局部工艺控制点的偏离必定造成反应过程不均衡，最终造成产品质量的下降。 　　2.2 液氮在使用过程中吸热汽化，以气态的形式排入大气，在激烈的排放过程中会携带部分物料，因此造成产品收率的下降及溶媒消耗量的增加。 　　2.3 液氮降温与其它物料加入不易同时进行。因为在使用液氮降温过程中，由于液氮汽化膨胀，反应容器内为正压且压力难以控制，此时要投加其它物料参与反应，必须先停止液氮降温，这样会造成反应温度控制中断，工艺控制出现偏差。 　　2.4 液氮使用后不可回收，造成生产费用的增加。 　　2.5 降温过程不稳定，可控性差，操作要求高。液氮的膨胀比高达600，蒸发温度低，在使用过程中容易发生因操作不当而引发爆炸、跑料、物料凝固堵塞管道甚至人身事故。 　　三、复叠式深冷机组应用中存在的问题 　　在合成反应中，一般来讲，采用深冷降温比液氮降温经济，但是使用深冷机组也存在一定的问题：①是机组的购置费用昂贵，存在一定的投资风险；②是象7ACA这样的合成反应，料液的腐蚀性非常强，如果设备的内盘管焊缝泄漏，有腐蚀性的物料和载冷剂混合，将会进入深冷机组的蒸发器和相应管路，清理难度非常大，尤其是使用R11做载冷剂