急性髓系白血病的的研究进展.ppt

白血病的靶向及抗体治疗进展 上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科 一.AML的遗传学特点和靶向治疗 遗传和表型复杂--- 基因多样性 相同的信号转导通路和转录程序 染色体易位和点突变： 各种信号通路→造血干细胞增殖和生存 造血转录因子→造血细胞分化异常 新的治疗途径： 打断增殖和/或存活的信号通路 开发制剂纠正造血细胞分化障碍 多步骤的发病机制 流行病学和遗传学资料显示AML细胞会反复发生多种突变：点突变/基因重组/染色体易位 t(15:17)转基因小鼠模型在最终导致APL前≥6个月潜伏期和不完全外显(15%-30%) Greaves等研究证实：特定白血病相关的染色体易位，在子宫内个体发育时就存在，但并不发病，直到出生后，经过一段时间才出现白血病 根据突变图谱分析：人类急性白血病相关等位基因可分为两组互补的基因群： 一组赋予造血祖细胞增殖和/或生存优势 一组削弱造血祖细胞的分化能力，造成分化障碍， 从而赋予处于某一特定分化阶段的造血细胞自我更新的能力 AML突变基因第一组互补的基因组能造成信号转导通路异常激活。 RAS家族成员突变后激活 受体酪氨酸激酶KIT和FLT3基因突变后激活 NF-1功能缺失 造血磷酸化酶SHP-2突变后功能获得 50%的AML患者可发生上述突变，但对某一患者只会有一种发生，说明这些突变可被视作一组互补的基因组，其中任一突变都足以赋予白血病细胞增殖和生存优势。 编码RAS家族小G-蛋白的基因发生突变后，可导致类似受体酪氨酸激酶突变的效果。 大约10%~20%的白血病患者N-RAS产生突变并内在性激活；K-RAS突变患者占5~15%，而H-RAS鲜有突变发生。 包含RAS变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突变。这证实AML中RAS和酪氨酸激酶分子同属于一个互补基团。 C-KIT在60%-80%患者中有表达，在肥大细胞白血病和一些髓性白血病中被某些点突变所激活。 JAK2可被V617F点突变激活，存在于绝大多数真红和相当一部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者，均可能演变为AML。 5%MDS中也有V617F的JAK2突变。 30%~35%的AML患者 FLT3发生突变并被激活 20%~25%的AML患者 FLT3的近膜区域有内部串联重复序列(ITD)出现。使FLT3酪氨酸激酶在结构上持续激活，或该激酶的催化环内发生突变。 大多数研究显示，伴有FLT3突变的AML患者，无论是儿童还是成人，预后都很差。 实验证实：酪氨酸激酶结构上的激活虽然足以诱导骨髓增生，但并不能导致AML发生，也就是说激活的酪氨酸激酶要能够直接导致白血病发生，似乎还需要与基因突变共同作用 NF1是肿瘤抑制蛋白的一种，正常情况下，NF1通过增强内在GTP酶活性导致RAS失活。 当一条NF1等位基因遗传性丢失时，神经纤维瘤患者显现出幼稚粒单核细胞白血病症状；如果剩下的另一条也丢失。则成为AML。 当SHP-2/PTPN11发生点突变后，其磷酸酶活性被激活，进而活化受体酪氨酸激酶（PTK）途径。 AML中第二组互补的基因组包括转录因子或转录共激活物，对正常造血细胞发育至关重要。 已知急性白血病中有许多染色体易位都影响到核结合因子CBFC 染色体重排影响的因子还包括视黄酸受体（RAR），MLL蛋白及HOX蛋白。 点突变引起的影响髓系分化的转录因子包括C/EBP和PU·1。 CBFC是一个由RUNX1 (即AML1)和CBFβ两个亚单位构成的异二聚体。无论是RUNX1或CBFβ的纯合子都会导致其功能的完全丧失，最终引起基因工程小鼠体内定向造血功能的完全缺如。这说明CBFC的这两个组成成分对于造血系统的分化缺一不可。 获得性基因重排或基因突变会导致CBFC的功能缺失，从而影响造血系统的分化。 利用不同细胞系而获得的实验证据都提示那些与白血病相关的融合蛋白都表现为对CBFC的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制CBFC的靶基因的活性，而非激活之。 在AML中，已知的导致该复合因子异常的染色体易位至少有三处：t(8;21)，产生Runx1-MTG 8融合；16号染色体的倒位产生了CBF-MYH11融合；t(3;21)产生了Runx1-EVI1融合蛋白，Runx1-EVI1同MDS发生和AML治疗有联系。 此外，Runx1DNA结合域的点突变同家族性血小板异常相关，后者易转化为白血病及某些罕见的AML。 基因突变和基因重排使CBFC的功能受累，这在AML的发病机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致AML的发生。 实验动物中，成熟的造血祖细胞中RUNX1-MTG8