心脏缺血再灌注损伤的发病机制课件.pptVIP

心脏缺血-再灌注损伤的发病机制Mechanism Underlying heart Ischemia-Reperfusion Injury 概念(Concept) 1960年Jennings等第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，称为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusion injury，IRI) 缺血再灌注损伤发生的可能机制 自由基、 钙超载、 心肌纤维能量代谢障碍、 中性粒细胞、细胞黏附分子 血管内皮细胞、 细胞凋亡 自由基 自由基（free radical）是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称，又称游离基，如氯自由基（Cl-）、羟自由基（OH-）、甲基自由基（CH3-）等。 自由基（FR）生成 正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD），使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。 自由基（FR）生成 心脏缺血缺氧时，由于 ATP 生成减少，膜泵失灵，钙离子进入细胞增多，激活钙依赖性蛋白酶,使黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase, XD）大量转变为黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase ，XO） 。同时因缺血缺氧，ATP依次分解为 ADP、 AMP、腺苷、肌苷和次黄嘌呤 hypoxanthine ），而次黄嘌呤自身不能代谢生成黄嘌呤（xanthine），使 XO 的底物堆积。 自由基（FR）生成 再灌注时，缺血组织重新得到氧，在缺血时大量蓄积的次黄嘌呤在XO的作用下形成黄嘌呤，继而又催化黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都是以分子氧作为电子受体，结果产生大量的 O2- 和 H2O2 。 再灌注时，缺血组织重新得到氧，在缺血时大量蓄积的次黄嘌呤在XO的作用下形成黄嘌呤，继而又催化黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都是以分子氧作为电子受体，结果产生大量的 O2- 和 H2O2 。 自由基的危害 自由基可介导脂质过氧化,抑制蛋白质功能,诱发血管内皮细胞膜损伤，导致内皮细胞水肿，毛细血管阻塞, 还可促进炎症因子产生，中性粒细胞聚集和活化，从而引发心脏组织损伤。 钙超载 细胞内的钙稳态失调; 各种原因引起的细胞内钙浓度明显增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（ calcium overload ）。 钙超载产生的原因 生理条件下， Na+/Ca2+ 交换蛋白转运方向是将细胞内 Ca2+ 运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白以 3 个 Na+ 交换 1 个 Ca2+ 的比例对细胞内外 Na+ 、 Ca2+ 进行双相转运。 钙超载产生的原因 缺血使细胞内 ATP 含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高 Na+ 除激活钠钾泵外，还迅速激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，以加速 Na+ 向细胞外转运，同时将大量 Ca2+ 转入细胞内，造成细胞内 Ca2+ 超载， 这是缺血再灌注钙超载形成的主要途径。 钙超载的危害 钙超载可以使细胞膜、线粒体和肌浆网膜损伤，进一步增加膜的通透性，使内皮细胞水肿，干扰线粒体氧化磷酸化，使ATP 生成减少；还可以增强Ca2 + 依赖性蛋白酶活性，加速黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，促进自由基生成，损伤心脏组织。 心肌纤维能量代谢障碍 心肌缺血时，随着ATP 含量的下降，细胞膜、肌浆网膜Ca2+-ATP 酶活力及肌浆网钙摄取能力下降，使Ca2+内流增加，并激活膜磷脂酶，使膜磷脂降解为溶血磷脂，导致缺血性肌痉挛，并在此过程中产生氧自由基，进一步产生损害作用； 心肌纤维能量代谢障碍 依赖ATP 的膜泵活性降低，膜电位改变及心电图ST 段改变； 缺血引起的酸中毒可导致心肌纤维收缩性降低。 中性粒细胞激活和粘附分子 正常情况下，循环中的中性粒细胞与血管内皮细胞的相互作用受众多抗炎因子的抑制，使中性粒细胞处于静止状态。 粘附分子（ adhesion molecule ）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。 中性粒细胞激活和粘附分子 缺血时，在趋化因子和激活剂作用下中性粒细胞被激活，在粘附分子的作用下粘附并穿越血管壁，进入心肌缺血区，产生炎症反应并引起心肌组织损伤。 中性粒细胞激活和粘附分子 其中起介导作用的粘附分子有肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6、选择素、整合素和免疫球蛋白超家族等。其中免疫球蛋白超家族中的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）是介导中性粒细