难治性哮喘诊断与处理课件_1.pptVIP

难治性哮喘诊断与处理 定义 难治性哮喘还没有完全统一的定义，美国胸科学会（ATS）,欧洲呼吸学会(ERS)共识意见；难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。 ERS还需排除依从性并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。 中华医学会呼吸学分会哮喘学组共识意见将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。 临床表现类型 过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，如难治性哮喘(difficult·to·treat asthma，difficult／therapy-resistant asthma，difficult asthma，refractory asthma)、难控制性哮喘(difficult to control聃thma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid—resistantasthma 01dependent asthma)、脆性哮喘(brittle asthma)和致 死性哮喘(near fatal鹳tllma) 1．激素依赖性／抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的 气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表 现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素， 甚至是口服激素。 2．脆性哮喘：分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸 入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然旱大幅度的波动和反 复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然 发生致死性的哮喘发作。 3．致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。 二、病理和病理生理学 1．炎症机制：难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。(1)嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人认为与激素治疗不足有关。 (2)中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶．9(matrix metalloproteinase，MMP-9)和转化生长因子一B(TGF．B)表达的增加，加重气道蕈塑 。(3)少炎症细胞型(pauci-inflammatory phenotype)：还有一些难治性哮喘患者不 存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。 2．气道重塑：难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子(EGF)、TGF-B、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单(epithelial·mesenchymal trophic unit，EMTU)过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。此外，难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小、中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆。 3．遗传因素：哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、13：受体及激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关。 。如难治性哮喘也存在性别易感性，以女性患者居多，男女之比约为l：4；13：受体及激素受体基因皆存在遗传多态性，这两种受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳；莺症哮喘、夜间哮喘和激素依赖性哮喘患者有B：受体基因高频率的甘氨酸16，即16位的精氨酸被甘氨酸替换概率较高；一些细胞因子受 体基因突变[如白细胞介素(IL)-4受体基因突变]与哮喘患者肺功能减低及严莺发作有关；TGF-B和单核细胞趋化蛋白．1基因突变可促进气道纤维化与气道重塑有关。 4．激素反应性：难治性哮喘的确定很大程度上取决于 患者对吸入或口服激素治疗的反应性。对于激素抵抗性哮 喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能抑制气 道黏膜的IL．4和IL-5的mRNA表达。原发性激素抵抗性哮 喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功 能基因的突变有关。继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因 子、抗原、感染