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Nrf2―ARE信号通路与2型糖尿病心肌病相关研究 　　【摘要】 随着对糖尿病的研究发展，糖尿病心肌病已被大量临床及动物实验证实，并逐渐受到广泛重视，它与糖尿病高心力衰竭发病率和死亡率关系密切，大量临床研究显示糖尿病心肌病早期表现为舒张性心力衰竭，舒张性心力衰竭进程中起重要作用的为心肌间质纤维化。Nrf2信号通路是近年来发现的一个新的转录因子，在心血管系统具有稳定的表达。Nrf2信号通路的目的基因在心血管系统疾病发病机制中具有保护作用，然而其具体作用机制尚不清楚。研究证实Nrf2信号通路在抗肿瘤、抗凋亡、抗应激、神经系统等方面发挥着广泛的保护作用。HO-1是Nrf2-ARE 通路重要的抗氧化蛋白酶。本文就HO-1是否通过激活Nrf2-ARE通路途径而达到抗DCM的心脏保护作用作进一步综述。 　　【关键词】 糖尿病心肌病； CPDT； Nrf2-ARE； HO-1； 氧化应激 　　中图分类号 R587 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2013）26-0154-02 　　随着糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者逐年增多，目前已成为世界上第三大危害人体健康的疾病，我国DM患病人数位居世界第二，心血管病变是糖尿病患者的主要死亡原因，随着对糖尿病相关疾病研究的不断深入，糖尿病心肌病之一独立于高血压、冠心病之外的糖尿病心血管并发症，逐渐被人们所重视。其是糖尿病病人致病率和死亡率最主要的原因之一[1]。 　　1 糖尿病心肌病 　　糖尿病心肌病最早在1972年由Rubler等首先提出，之后大量研究显示，糖尿病心肌病是糖尿病（diabetes mellitus，DM）状态下一组独立的心肌病变[2]。1989年，Bouchard等应用超生心电图发现了糖尿病患者限制性心肌改变，左心室舒张末容积和顺应性明显减低。随后研究证实了糖尿病患者存在左心室肥大、舒张功能合并或者不合并收缩功能不全。并认为这是导致其易发心衰的重要原因[3]。近年糖尿病患者逐年递增，截至目前国际糖尿病联盟（IDF）最新调查显示，全球糖尿病患者约为3.66亿人。我国糖尿病患者约为1亿（2型糖尿病患者约占97%），患病率高达9.7%，糖尿病前期人数约为1.49亿，随着流行病学的统计，发现糖尿病心肌病在糖尿病患者中的发病率在逐年递增，防控形势严峻[4-5]。 　　2 Nrf2-ARE信号通路 　　ARE是位于超氧化物岐化酶（SOD）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等保护性基因5’端的启动序列（5-GAGTCACAGTGAGTCGGCAAAATT-3 ）， 　　是一特异的DNA-启动子结合序列，可被多种氧化性和亲电性化合物激活，从而激活II相解毒酶和抗氧化酶基因表达，保护细胞组织正常的功能[6]。Nrf2为这一序列激活因子。活化的Nrf2从Keap1解离后进入细胞核，先与核内Maf蛋白结合，形成异二聚体后在与ARE序列结合，激活ARE调控基因转录。这一路径称为Nrf2-ARE通路[7]。Nrf2蛋白作为一种转录因子，是通过结合自身基因5’端ARE序列，进而对其蛋白转录活性起调节作用[8]。有研究显示， Nrf2-ARE信号通路被激活后，一直Nrf2蛋白降解，对其在细胞质中的浓度起稳定作用，进而增强其转录活性[9-10]。目前认为Nrf2因子在调控细胞氧化损伤、抗外来异物方面发挥关键作用。Nrf2因子对细胞对应激源敏感性起调节作用。Nrf2具有上调抗氧化物基因表达的能力，Nrf2的激活对细胞抗氧化损伤是有益的[11-13]。已有研究显示，Nrf2-ARE通路在抗肿瘤、抗凋亡、抗炎症反应、抗应激等方面发挥着广泛细胞保护作用，但其在糖尿病心肌病中的作用目前尚未见报道。 　　3 Nrf2-ARE信号通路与糖尿病心肌病 　　目前，有关糖尿病与Nrf2-ARE通路研究较少，Yoh 等[14]研究发现，事先敲除Nrf2基因STZ鼠10周后逐渐出现肾功能衰竭.高血糖诱导Nrf2-缺失鼠氧化和氧化应激导致肾功能障碍，尿的NO代谢产物和肾小球损伤标志减少，经激活Nrf2后可逆转上述改变。结果显示高血糖及氧化应激加速肾损伤，Nrf2是重要的保护防止发生糖尿病并发症的重要因子。He等[15]研究发现，高糖通过ROS系统损害心肌细胞诱发糖尿病心肌病，Nrf2基因敲除大鼠即使血糖仅轻度升高也可在很短时间导致糖尿病心肌病发生发展，因此，Nrf2通过ARE抗氧化应激关键性调节作用，有可能阻止糖尿病心肌病进程。 　　4 血红素氧合酶1与Nrf2-ARE信号通路 　　血红素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）即热休克蛋白32（heat shock protein ，HSP32），分子量为32 KD，全身各处均可见其表达，是一种受多种因素诱导的应激蛋白