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膜联蛋白Ⅰ结构和生物学功能 　　中图分类号：R966文献标识码： A文章编号： 1005-0019（2013）03-0027-03 　　【摘要】膜联蛋白Ⅰ（ANNX-Ⅰ）是一种钙依赖的磷脂结合蛋白，是Annexins超家族中第一个被发现的成员。ANNX-Ⅰ作为表皮生长因子受体激酶和蛋白酶C的磷酸化底物-磷脂酶A2的抑制物，具有多种生物学功能，包括囊泡运输、胞吐作用的膜融合、信号转导和钙离子通道的形成、调控炎性反应、细胞分化和细胞骨架蛋白间的相互作用等。本文就ANNX-Ⅰ的结构组成，在细胞生长、分化、凋亡、信号转导、炎性反应等方面的生物学功能及其表达与肿瘤疾病的关系和作用做简要综述。 　　【关键词】 膜联蛋白Ⅰ；生物学功能；细胞凋亡；细胞信号；肿瘤 　　膜联蛋白（annexins）是一类结构相关钙依赖的磷脂结合蛋白超家族，分布于各种组织细胞中，约占细胞总蛋白质的2%以上，具有多种生物学功能，在细胞中参与膜转运及膜表面一系列依赖于钙调蛋白的活动，包括囊泡运输、胞吐作用中的膜融合、信号转导和钙离子通道的形成、调控炎性反应、细胞分化和细胞骨架蛋白间的相互作用等。某些annexin的表达和活性失调可以引起人类多种疾病，并可导致膜联蛋白病[1]。 　　Annexins超家族在结构上都具有由70个氨基酸残基组成的保守重复序列结构，称为中心结构域，各种annexin蛋白的中心结构域大约有50%的氨基酸序列同源。不同的annexin具有独特的N端序列、独特的基因表达方式和组织特异性，这表明特异的N端序列与每一种annexin的特异功能有关。不同的annexin蛋白在机体的不同组织和部位执行着不同的生物学功能[2]。 　　1膜联蛋白Ⅰ的结构 　　Annexins超家族目前可以分为A、B、C、D、E 5组。A组主要是存在于人类组织器官，现已有13个成员，Annexin-A1是此家族第1个被发现的成员[3]。Annexin -A1（ANNX-Ⅰ），又称脂联素Ⅰ、钙调蛋白Ⅱ、磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）抑制蛋白和p35，其相对分子质量为37×103。ANNX-Ⅰ基因定位于人染色体9q12～q21.2，由13个外显子和12个内含子组成，其cDNA中1041 bp的开放阅读框编码由346个氨基酸残基组成的ANNX-Ⅰ蛋白。这种蛋白质具有annexins超家族成员所共有的保守中心结构域和承担独特功能的N端结构域。中心结构域是由4组、每组70～75个氨基酸残基组成的高度保守重复序列，每个重复序列含有5个α螺旋。这些重复序列排列成弯曲的盘状，具有多个钙离子、膜磷脂结合位点，以钙离子依赖的方式可逆地和细胞膜磷脂结合。N端是ANNX-Ⅰ的功能调节区域，有44个氨基酸残基，其中2～12位氨基酸可以和S100C蛋白相互作用[4]，这种结合可以使其性质发生改变；21位酪氨酸是表皮生长因子受体激酶的磷酸化位点。最近的研究显示，N端是Ca2+敏感区，Ca2+浓度增加可以显露这个区域，从而影响这个蛋白的功能[5]。 　　2膜联蛋白的生物学功能 　　ANNX-Ⅰ作为表皮生长因子受体激酶和蛋白酶C的磷酸化底物、PLA2的抑制物，在细胞的生长、分化、凋亡、信号转导、炎性反应等方面具有重要的调节作用。 　　2.1ANNX-Ⅰ与炎性反应 　　ANNX-Ⅰ可以抑制许多炎性反应复合物的形成，比较重要的如PLA2。PLA2是炎性介质合成释放的关键酶，是调节炎性反应的中心[6]。PLA2被激活后，作用于膜磷脂产生花生四烯酸，进而产生前列腺素E2和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），释放炎性介质。实验证明，内源性全长ANNX-Ⅰ对PLA2的抑制作用很可能通过两种机制实现，一方面，通过特异性相互作用模式，即ANNX-I的C端结构域通过疏水作用结合到PLA2的磷脂结合位点上，干扰了PLA2与膜的结合，阻碍PLA2的磷酸化，从而抑制PLA2活性[2]。另一方面，ANNX-Ⅰ的N末断片段与内生底物在PLA2的SH2结合区相互竞争，抑制Ras-MAPK信号转导途径活化PLA2[6，7]。 　　ANNX-Ⅰ也抑制其他一些参与炎性反应的酶表达和活性，如诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶2[8]，而诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶2均是已被证实与炎性反应有密切相关的细胞因子。Yona等[9]实验研究显示，ANNX-Ⅰ基因的缺失对诱导环氧化酶2表达、释放前列腺素E2和产生活性氧等功能有重要影响。 　　2.2ANNX-Ⅰ与细胞凋亡 　　ANNX-Ⅰ在吞噬细胞对凋亡细胞的识别和吞噬过程中起到阻抑炎性反应、允许凋亡细胞安全清除的作用，提示ANNX-Ⅰ在细胞凋亡中作为一个信号转导分子被识别并消化。ANNX-Ⅰ被认为是TNF-α介导的细