白藜芦醇在黑色素瘤小鼠体内的药动药效及pk-pd结合模型分析-pharmacokinetics and pk - pd binding model analysis of resveratrol in melanoma mice.docxVIP

英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称MMmalignant melanoma恶性黑色素瘤Resresveratrol白藜芦醇Res-Gresveratrol-glucuronideRes-Sresveratrol-sulfate白藜芦醇葡萄糖醛酸结合物 白藜芦醇硫酸结合 物PKPharmacokinetics药代动力学PDPharmacodynamics药效动力学PK-PDmodelingHPLC-MS/MSPharmacokinetic-pharmacodynamic modelingHigh performance liquid chromatography tandem mass spectrometry药动学-药效学结合模型高效液相色谱 串联质谱Tyrtyrosinase酪氨酸酶COX-2cyclooxygenase-2环氧合酶-2Ape/Ref-1apurinic/apyrimidinic endonuclease/redox factor-1无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶/氧化还原因 子-1VEGFAvascular endothelial growth factor A血管内皮生长因子 A ELISAEnzyme-linked immunosorbent assay酶联免疫分析AICAkaiKe information criterionAkaike 信息量准则 SBCSchwarz bayesian criterionSchwarz 贝叶斯准则 AUCarea under the curve药时曲线下面积 Eeffect效应Emaxmaximal effect最大效应EA50AUC required to achieve 50% of the maximal effect达到最大效应 50%的 AUCγshape factor形状因子白藜芦醇在黑色素瘤小鼠体内的药动药效及 PK-PD 结合模型研究华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系 博士学位申请人：刘心霞 指导老师：陈汇 教授中文摘要第一部分 白藜芦醇在黑色素瘤小鼠体内的药代动力学研究目的：探索白藜芦醇（resveratrol, Res）单次及多次给药后，C57BL/6 荷黑色素瘤 小鼠体内，Res 及其主要代谢产物葡萄糖醛酸结合物 (resveratrol-glucuronide, Res-G）和硫酸结合物(resveratrol-sulfate, Res-S)的药代动力学特征，并建立相应的 PK 模型，为 PK-PD 结合模型提供合适的药代动力学驱动因素 PK input。 方法：1)以水杨酸为内标，建立可同时测定血浆中 Res 及主要代谢物 Res-G 和 Res-S 的高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）检测方法。2)建立 C57BL/6 小鼠皮下 移植 B16F10 黑色素瘤模型，单次灌胃给予低、高剂量 Res（50、100mg/kg）后， 分别于给药前及给药后 0.083、0.167、0.333、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、 8.0、12.0 h 经眼眶内呲静脉丛采血，用上述建立的 HPLC-MS/MS 方法检测 Res 及 Res-G，Res-S 的血药浓度，WinNonlin 软件进行 Res 及 Res-G，Res-S 的药动学（pharmacokinetics, PK）模型模拟拟合，并计算药动学参数；3) C57BL/6 荷黑色 素瘤小鼠灌胃给予低、高剂量 Res（50、100mg/kg/d），连续给药 21d，分别在第 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21d 采样，于当天给药后 0.167、1.0、2.0、4.0 h 经眼眶内呲静脉 丛采血，检测血药浓度。参考单次给药药动学参数，结合多次给药有限采样的实 测血药浓度，采用 WinNonlin 软件建立 Res 长期给药过程中 PK 模型，模拟拟合 Res 及 Res-G，Res-S 的药时曲线，并计算多次给药药代动力学参数。 结果：结果：黑色素瘤小鼠单次灌胃给予 Res 后，药物在体内表现出较快的吸收和消除，代谢物 Res-G 的血药浓度及明显高于 Res，Res-S 的血药浓度与 Res 接近；多次给药过程中，AUC 增加，清除率降低，Res 及 Res-G、Res-S 均表现出一定程 度的蓄积。结论： Res 在体内吸收消除较快，并快速转化为代谢物，Res-G、Res-S 是其循环 过程中的主要存在形式；多次给药过程中，黑色素瘤病情进展可影响 Res 原型及 代谢物使之蓄积。 关键词：白藜芦醇，单次药代动力学，多次药代动力学，白藜芦醇葡萄糖醛酸结 合物，白藜芦醇硫酸结合物第二部分白藜芦醇在黑色素瘤小鼠体内的药效动力学研究目的：研究在黑色素