药物的化学结构和药效的关系药物化学ppt课件.pptVIP

第二章 药物的化学结构和药效的关系;学习目标; 药物的化学结构和药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是化学的中心内容之一。; 根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 非特异性结构药物 （structurally nonspecific drug）  特异性结构药物 （structurally specific drug）;非特异性结构药物; 特异性结构药物;药物和受体;第一节 药物的基本结构与药效的关系;一、药物产生药效的决定因素; 药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。;（一）药物在作用部位的浓度; 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关，如 ;（二）药物和受体的相互作用; 药物到达作用部位后，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化。;二、药物的基本结构对药效的影响; 在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同的部分，称 为基本结构或 药效结构（pharmacophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如;局部麻醉药磺胺类药物拟肾上腺药物;β-受体阻断药青霉素类药物; 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。;第二节 理化性质和药效的关系;一、溶解度对药效的影响;体液和生物膜; 药物口服吸收的示意;二、分配系数对药效的影响; 分配系数P为药物在互不混溶的非水相和 水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co 和水相中的浓度Cw的比值。即： P =; P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值较大，常用其对数LgP表示。; 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。 当药物分子中引入-COOH、-NH2、 -OH等极性基团时，将使水溶性增强。 如在药物分子中引??-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。;三、解离度对药效的影响; 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度;离子型不易通过细胞膜;（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子） ; 计算公式;;弱酸性药物在胃中的吸收;弱碱性药物在肠道中的吸收;离子化药物的吸收;解离常数影响生物活性;巴比妥酸无活性;苯巴比妥的生物活性;四、官能团对药效的影响; 药物的药理作用主要依赖于其化学结构 的整体性，但某些特定官能团的变化可使 整个分子结构发生变化，从而改变理化性 质，进一步影响药物与受体的结合以及药 物在体内的转运、代谢，最终使药物的生 物活性改变。; （一）烃基; 如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，; 若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分别制得甲睾酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代谢而口服有效。;（二）卤素;（三）羟基和巯基; （四）醚和硫醚; 硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合能力以及作用强度因此有很大的不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。;奥美拉唑;（五）磺酸、羧酸、酯; 羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。 ; 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 ; 如将阿司匹林制成贝诺酯。;（六）酰胺;　　　如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。 ;