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第七章 氨基糖苷类抗生素 概述 链霉素的结构和理化性质 链霉素发酵生产工艺 链霉素的提取和精制 庆大霉素的生产工艺 第一节 氨基糖苷类抗生素概述 发展史 定义 种类 特点 作用机理 一 发展史 1944年 链霉素（Streptomycin），1948年 新霉素（Neomycin），1957年 卡那霉素（Kanamycin），对绿脓杆菌效果不好；1963年 庆大霉素（Gentamycin），对绿脓杆菌有特效；1967年 妥布霉素（Tobramycin），1970年 紫苏霉素（Sisomycin，西索敏新），1971年 合成双去氧卡B（Dibekacin），1972年 丁胺卡那霉素（Amikacin），1982年 开发成功乙基紫苏酶素（Netimycin） 二 定义 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由氨基环醇，氨基糖和糖组成。水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，抗菌杀菌能力强，吸收排泄良好，不需要作皮肤过敏实验，用药方便，与β－内酰胺类抗生素有协同等特点。 三 临床应用的种类 具有抗结核杆菌作用的氨基糖苷（链霉素、卡那霉素） 具有抗绿脓杆菌活性的氨基糖苷（庆大霉素、妥布霉素等） 抗革兰氏阳性菌与阴性菌，不抗结核杆菌与绿脓杆菌的氨基糖苷（核糖霉素、卡那霉素B） 具有特定用途的氨基糖苷（大观霉素、巴龙霉素，新霉素等） 四 特点 这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。 氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高、脂溶性较低、性质稳定，抗菌谱广、抗菌杀菌能力强。 口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏产生毒性。 此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。 五 作用机理（抑制细菌蛋白质的生物合成） 于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物； 引起辨认三联密码错误 抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动； 抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成； 抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制 药物摄取的减少 主动外排 酶的修饰钝化作用 核糖体结合位点的改变 六 氨基糖苷类抗生素的分类 链霉胍衍生物组 2-去氧链霉胺衍生物组 其他氨基环醇衍生物组 有效霉胺类型 春日糖胺类型 福提霉胺类型 一、链霉素(Aminoglycoside Antibiotics) 二、卡那霉素及其衍生物(Kanamycin and its Derivatives) 三、庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives) 第二节 链霉素的结构和理化性质 链霉素的主要理化性质 物理性质 稳定性 溶解度 光学性质 链霉素盐类的性质 链霉素的降解反应 氧化和还原反应 醛基反应 一 物理性质 二 稳定性 三 溶解度 四 光学性质 链霉素盐等含有许多不对称碳原子，故都具有旋光性。 五 链霉素盐类的性质 链霉素是一种有机碱，可以和很多无机和有机酸形成盐类 磺酸、羧酸、磷酸酯等（不溶于水） 用于沉淀的酸有：磷钨酸、苦味酸、甲基橙、雷纳克酸 与表面活性剂形成沉淀：3，9-二乙基十三醇-6-磺酸钠 六 链霉素的降解反应 七 氧化和还原反应 链霉素被溴水氧化后形成链霉素酸 链霉糖中的醛基被还原生成双氢链霉素 直接还原法 电解还原法 化学还原法 八 醛基反应 伯胺化合物与链霉素在碱性条件下能形成席夫碱沉淀，又可在酸性下或用强酸性阳离子交换树脂处理再分解为链霉素和伯胺。 第三节 链霉素发酵生产工艺 生产菌种 发酵工艺 控制要点 一 生产菌种 灰色链霉菌(S.griseus) 灰色链霉菌的孢子柄直而短，不呈螺旋形，孢子量很多，呈椭圆球形。气生菌丝和孢子呈白色。 比基尼链霉菌(S.bikinien-sis) 灰肉链霉菌(S.griseocarneus) 常用诱变剂 物理诱变剂：紫外线，γ射线，快中子，激光 化学诱变剂：氮芥，乙烯亚胺，亚硝酸，硫酸二乙酯等 防止菌种变异采取的措施 采用冷冻干燥法或沙土管法保存 严格掌握保存生产菌种的条件 严格控制生产菌落在琼脂斜面上的传代次数 定期进行纯化筛选 选育新菌种 链霉素的生物合成假设途径 一个链霉素分子需要消耗3个葡萄糖分子，7个NH3分子，2个CO2分子和1个甲硫氨酸分子，其中，有3个NH3分子是通过转氨基反应，分别把氨基供体——谷氨酰氨、丙氨酸和谷氨酸的氨基结合到链霉胍上和L-葡萄糖胺的氨基上，另外4个NH3分子是