银杏内酯组分固体分散体微丸释药单元制备.docVIP

银杏内酯组分固体分散体微丸释药单元制备 　　[摘要]将微晶纤维素和壳聚糖联合应用于银杏内酯组分固体分散体（GKS）微丸的制备，考察银杏内酯组分微丸的溶出性。以微晶纤维素-壳聚糖为复合载体，采用溶剂法制备银杏内酯组分固体分散体，借助差示扫描量热（DSC）对其进行制剂表征，进一步采用挤出滚圆法制备银杏内酯组分微丸释药单元，考察比较不同类型、不同剂量的黏合剂、载药量和崩解剂对制备银杏内酯组分微丸释药单元影响，采用正交设计试验优化制备工艺。微晶纤维素和壳聚糖按1∶3制备的GKS固体分散体，60 min时药物的体外累积溶出率达到80%以上，银杏内酯组分微丸释药单元能显著改善GKS的溶出，具有实际应用价值。 　　[关键词]银杏内酯组分；微丸；固体分散体；释药单元；溶出度 　　中药（复方）的多组分多性质使得中药多元释药系统应运而生，这种区别于单一剂型的多元化的新型给药系统，是中药多组分集合体的制剂，其中包含多个组分释药单元，以达到中药多组分协同起效的最佳状态[1-6]。微丸是一种球状多单元释药体系，其释药行为独立且整体比较稳定，对于多单元制剂而言是理想的整合制剂技术手段。 　　银杏提取物对治疗心脑血管类疾病具有很好的疗效，但是其口服生物利用度低，银杏提取物主要药效组分包括银杏黄酮组分和银杏内酯组分。本文以银杏内酯组分为模型，制备单元释药系统，为下一步整合银杏叶多组分（银杏内酯黄酮组分与内酯组分）多元释药系统制剂打下基础，也希望为中药组分制剂研究提供参考。本实验在研究银杏内酯组分生物药剂学性质的基础上[7]，发现银杏内酯组分溶解性很差、渗透性良好。银杏内酯组分溶出差很可能是导致银杏内酯组分口服利用度低的主要因素之一，采用固体分散体技术可以有效的解决这个问题，最终以微丸的载药形式作为银杏内酯组分释药的最终给药形式。 　　1 材料 　　银杏内酯组分（GK）[银杏内酯A，B总量为94.89%，其组成为30.47%银杏内酯A（GA），64.42% 银杏内酯B（GB），由江苏康缘药业股份有限公司提供，批号110817]；银杏内酯A，银杏内酯B对照品（中国食品药品检定研究院，批号分别为100862-200608，110863-200508）；乙醇（南京化学试剂有限公司）；壳聚糖（CTS，上海沪宇生物有限公司）；微晶纤维素（MCC，山东聊城阿华制药有限公司，型号PH101 MCC）；α-乳糖 （汕头市西陇化工厂有限公司）；羧甲基淀粉钠（CMS Na，安徽山河药用辅料有限公司）；交联聚维酮 （PVPP，安徽山河药用辅料有限公司）；球形微丸造粒机（上海华东理工大学）；D-800LS智能药物溶出仪（天津大学无线电厂制造）；DSC204差热分析仪（德国 Netzsch公司）；BP-211D分析电子天平（德国Sartorius公司，1/10万）；TG L2 16C台式离心机 （上海安亭科学仪器厂）；Agilent 1100 高效液相色谱仪。 　　2 方法与结果 　　2.1 供试品制备 　　2.1.1 壳聚糖的预处理 分别称取各相对分子质量的壳聚糖溶于水，加柠檬酸调pH 6.0，减压蒸干溶剂，真空干燥，研细过80目筛，备用。 　　2.1.2 固体分散体制备方法 采用溶剂法制备银杏内酯组分-壳聚糖固体分散体，分别将银杏内酯组分、微晶纤维素以及壳聚糖溶解于无水乙醇中，室温条件下，超声溶解45 min，再将超声后的微晶纤维素与壳聚糖混合，继续常温超声溶解45 min，最后将3者混合超声溶解45 min后，转入旋转蒸发仪中除去溶剂，取出固体粉末，干燥即得。 　　2.1.3 物理混合物的制备 将银杏内酯组分原料药、微晶纤维素与壳聚糖混合均匀，置于研钵中研细即得。 　　2.2 溶出试验 　　2.2.1 色谱条件 Agilent SB-C18色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相甲醇-水（28∶72）；柱温 35 ℃；流速1.0 mL?min-1。蒸发光散射检测器，蒸发口温度 105 ℃，雾化口温度70 ℃，漂移管温度 30 ℃，载气流速2.8 L?min-1。 　　2.2.2 标准曲线的绘制 配制银杏内酯A和银杏内酯B质量浓度分别为 507，633 mg?L-1的原液，进一步用甲醇稀释，稀释倍数分别为2，5，10，20，50，配制成一系列不同质量浓度的混合对照品溶液。混合对照品溶液银杏内酯A的质量浓度分别为253.5， 101.4， 50.7， 25.35， 10.14 mg?L-1，银杏内酯B质量浓度分别为316.5， 126.6， 63.3， 12.66， 6.33 mg?L-1。按2.2.1项色谱条件，各浓度对照品溶液分别进样10 μL，用HPLC-ELSD测定峰面积，以峰面积对数 lnA对进样量对数lnM作线性回归，得回归方程