非酒精性脂肪性肝病及其相关因子RBP4研究进展.docVIP

非酒精性脂肪性肝病及其相关因子RBP4研究进展 　　【摘 要】非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题，已经成为21世纪全球重要的公共健康问题之一。但目前对于非酒精性脂肪肝病的形成原因、诊断尚无统一的认识。胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝病中起着重要的作用，对其相关因子的研究，能使我们更好的理解非酒精性脂肪肝病的研究进展。本文概述了非酒精性脂肪肝病的一些研究进展，以及胰岛素抵抗相关因子RBP4在NAFLD中的作用。 　　【关键词】非酒精性肝病；二次打击假说；胰岛素抵抗；RBP4 　　【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）01-0026-02 　　脂肪肝病（fatty liver disease，FLD）是指各种原因引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多的一种病理状态。脂肪肝的病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性脂肪变性为主要病理改变。正常人肝脏的总脂肪含量约占肝湿重的5?，其中包括磷脂、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸、胆固醇及胆固醇酯等，如果肝细胞脂肪蓄积超过肝湿重的5?即称为FLD[1]。临床上根据是否有过量酒精摄入，将脂肪肝分为酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类[2，3]。 　　近20年来，NAFLD已成为临床密切监测和研究的目标，其相关的疾病谱也在不断扩大。目前西方国家NAFLD患病率约为20～30?，亚太地区约为12～24?[4]。意大利科学家发现，在有危险因素人群中NAFLD患病率每年约增加2?。代谢综合征（MS）可使NAFLD患病率风险增加4～11倍，而脂肪肝可使糖尿病（DM）发生的风险增高3.8～11倍[5]。 　　1 NAFLD的诊断 　　1.1病理诊断 　　对诊断NASH所必需的最基本病理特征尚未统一认识。最初提出肝细胞脂变和小叶内炎症伴下列3个特征的任何一个，即气球样变、窦周纤维化、麦氏小体的存在是基本要求。其后Kleiner等[6]提出NASHCRN评分系统（NAS），其中纤维化指标与其他慢性肝炎类似，但更强调带3纤维化的诊断意义，而活动性评估指标包括肝细胞脂变、小叶炎症和气球样变3项。最近对545例依NASH诊断的NAFLD进行回顾性研究表明[7]，带3纤维化与NASH的发生存在一定的相关性，而全腺泡脂变、气球样变、麦氏小体与晚期纤维化相关性更强。Brunt等认为[8]，汇管区慢性炎症（PCI）应是NASH的重要病理特征，PCI与小叶炎症无关，但与肝细胞脂肪变程度、部位、气球样变及进展性纤维化明显相关。气球样变是细胞骨架纤维改变的细胞退行性变化，与氧化应激的作用有关[9]；麦氏小体是细胞内嗜酸性透明包涵体，有炎症趋化作用，造模组织学改变的种族差异可表现在亚洲人群气球样变和麦氏小体的程度较白种人为高，这可能与内脏脂肪介导的IR影响有关[10]。造模组织学评估中观察者间一致性好的病理特征为肝细胞脂变、纤维化、气球样变和麦氏小体；而一致性较差的为小泡型脂变和嗜酸小体，这与对其他慢性肝炎的观察不同，需引起注意。 　　1.2生化检测 　　血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ2谷氨酰转肽酶（γ2GT）检测常用于普通人群NAFLD的筛查，但在敏感性、特异性和预测价值等方面存在许多问题。进展期NASH甚至肝硬化患者，血清ALT可能完全正常，且ALT水平与NASH及其程度无关。此外，30?～50?的NAFLD有糖尿病或糖耐量异常及糖尿病性靶器官损害，20?～80?患者存在血脂紊乱[11]。脂肪肝指数（FLI）、NAFLD纤维化计分模型、欧洲肝纤维化诊断模型等用于临床且在继续扩大验证，发展非创诊断模型有望最终在大多数NAFLD患者中显示出替代肝活检的真实潜力。 　　1.3影像学检查 　　B超是最常用和最便宜的诊断脂肪肝的方法，表现为肝脏回声增强（与肾脏相比），后方回声衰减伴肝内管道纹理模糊。与CT相比，超声诊断脂肪肝更敏感，但特异性差。CT克服了声检查的一些缺点。与周围血管及肾脏、脾脏相比，肝脏脂变性造成肝脏密度降低，结果肝脏/脾脏CT值之比小于1。 　　2 NAFLD的发病机制 　　2.1“二次打击学说”和“四步说” 　　目前关于NAFLD的发病机制尚无定论，一般认为其发病与胰岛素（insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关。比较成熟的是Day等的“二次打击”学说[12]和Wanless的“四步学说”[13]。“二次打击”学说认为“初次打击”主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步），“二次打击”