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基质金属蛋白酶―9在结直肠癌中研究进展 　　摘要：基质金属蛋白酶-9在细胞外基质和基底膜成分的降解过程中起重要作用，而细胞外基质成分的降解对于结直肠癌的生长、浸润和转移又是关键性的。在结直肠癌中MMP-9很有可能成为新一代的肿瘤标志物。MMP-9的表达对结直肠癌的预后有重要影响。发展新一代MMP-9的选择性抑制剂，这一药理学目标在将来会成为热点与难点。 　　关键词：基质金属蛋白酶-9；结直肠癌 　　在世界范围内，结直肠癌在男性最常见恶性肿瘤中排第四位，在女性中排第三位。统计数据显示每年有120万人新患病例，有超过63万患者死亡，在所有癌症死亡病例中占到8%。在过去的10年，尽管诊断、筛查和治疗方面有显著的进步，但患者长期预后并无明显改善，5年生存率接近60%。超过50%的结直肠癌仍然只有病灶侵及区域或远处组织时才能被诊断。不同的临床病理学预后因素已经被揭示：肿瘤部位、浸润深度、肿瘤分化、肿瘤大小及外科手术方式。以Dukes和TNM分期表现的预测不同肿瘤阶段预后的重要性已经被广泛接受。然而获取术前预后指标对临床工作者决定是否行辅助治疗或新辅助治疗将十分有用。因此，有必要找出结直肠癌的肿瘤相关抗原作为肿瘤标志物和预后指标。 　　1 MMPs概述 　　在1962年，MMPs最初在心血管领域被研究。后来逐渐发现MMPs存在于多种生理过程及病理状态中。 　　基质金属蛋白酶（MMPs）是一个Zn2+依赖的肽链内切酶大家族，目前已发现有20多个成员。其家族成员具有相似的结构，一般由5个功能不同的结构域组成：①疏水信号肽序列；②前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶原被激活；③催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要；④富含脯氨酸的铰链区；⑤羧基末端区，与酶的底物特异性有关。其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。 　　根据底物和结构的不同，基质金属蛋白酶家族可以分为以下几类：胶原酶（MMP-1，MMP-8，MMP-13，MMP-18），明胶酶（MMP-2，MMP-9），基质裂解素（MMP-3，MMP-10，MMP-11），基质溶素（MMP-7），膜型基质金属蛋白酶（MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-24，MMP-17，MMP-25），和其他蛋白酶（MMP-12，MMP-19，MMP-20，MMP-21，MMP-23，MMP-27，MMP-28）[1，2]。 　　一些研究表明，CRC中几个MMPs和TIMPs的表达会增强。 CRC是由几个的基质金属蛋白酶，如MMP-1，MMP-2，MMP-7或MMP-13的增强表达为特征的，但IV型胶原酶，MMP-9（明胶酶B）对CRC的进展有特别的意义。 　　2 MMP-9与结直肠癌浸润和转移中作用机制 　　恶性肿瘤的浸润和转移是一个多步骤、多阶段复杂的过程。在这个过程中，肿瘤细胞侵袭细胞外基质的过程可描述为三个步骤：依附，基质降解和迁移。第一步是肿瘤细胞附着到基质。在第二个步骤，肿瘤细胞直接分泌酶降解细胞外基质。这种蛋白酶可以降解基质的结构的胶原蛋白和附着蛋白。在第三个步骤，癌细胞横跨基底膜和基质通过该区域。浸润细胞外基质是通过这三个步骤的循环进行完成的。在肿瘤细胞分泌的蛋白水解酶中，MMP-9占有重要地位。MMP-9能够降解几乎所有的ECM成分和肿瘤细胞周围的结缔组织与基底膜。 　　MMPs可以促进肿瘤新生血管的形成。大量研究证实，实体肿瘤的进一步生长、浸润及血行转移有赖于肿瘤新生血管的形成。肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程，大致分为三个步骤：①血管周围细胞外基质的降解；②内皮细胞的迁移、增殖；③毛细血管的分化吻合。VEGF（血管内皮生长因子）对血管生成的多个环节，如血管内皮细胞增殖、分化、迁移和管腔状结构的形成，血管内皮基底膜的降解等均有明显的促进作用。而研究证明，MMP-9能够促进VEGF的合成[3]。 　　3 MMP-9在结直肠癌诊断方面的价值 　　MMPs作为潜在的肿瘤标志物已经被广泛研究。一些研究者已明确表示MMP-9有相当的潜力成为结直肠癌的生物标志物。Hurst NG等人研究认为，血清中MMP-9浓度升高对结直肠新生物的出现有重要的预测作用[4]。但是最近Damery S等人的研究显示MMP9与结直肠新生肿瘤之间并无明确关系。因此他们认为MMP9在作为一项辅助检查协助诊断并无多大价值[5]。所以目前为止MMP-9能否成为肿瘤标志物尚有争议，需进一步研究找到更加有力的证据[6]。 　　4 MMP-9与结直肠癌预后 　　近几年，关于MMPs与结直肠癌预后的关系有大量研究文献。几乎所有相关文献均认为MMP-9的表达与结直肠癌患者的预后有明确的关系。结直肠癌患者正常粘膜组织中MMP-9表达与结直肠癌患者预后相关[7]。Li CY通过