阿莫西林舒巴坦匹呋酯匹呋酯片剂生物等效性检验.docVIP

阿莫西林舒巴坦匹呋酯匹呋酯片剂生物等效性检验 　　[摘 要]研究阿莫西林/舒巴坦匹呋酯（1：1）片剂的生物等效性。 　　[关键词]阿莫西林/舒巴坦；生物等效性 　　中图分类号：TH552 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）10-0300-01 　　阿莫西林/舒巴坦匹呋酯为阿莫西林加入β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦的衍生物（舒巴坦匹呋酯）复合制剂，舒巴坦匹呋酯改善了舒巴坦口服吸收差的缺点，但其必须在人体肠道酯酶的作用下分解成舒巴坦才能发挥作用。国外仅有阿根廷Bago公司生产阿莫西林/舒巴坦匹呋酯复方口服制剂，上海四药有限公司研制了国产阿莫西林/舒巴坦匹呋酯（1：1配比）片剂，获药政部门批准进行人体生物等效性测定，其临床试验方案经华山 医院 伦理委员会批准后在我所进行了生物等效性测定。 　　1？ 资料与方法 　　1.1 ？ 受试者 　　健康男性志愿者按临床试验方案中入选标准及排除标准筛选受试者。所有志愿者于筛选时详细询问病史及用药史无殊后，进行全面体格检查、青霉素皮试以及血、尿常规，血生化等实验室检查。经筛选合格的22名受试者在详细了解受试药物的特性、药物试验的全过程、可能发生的不良事件以及受试者的各种权利与义务，并表示理解后签署书面知情同意书。受试者平均年龄（24.23±2.91）岁，平均体重（64.27±5.40）kg，平均身高（173.30±5.86）cm。 　　1.2 ？ 药品 　　1.2.1 ？ 受试者用药品？ 受试品：阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片剂（1：1），每片含阿莫西林250mg及舒巴坦匹呋酯250 mg，（以下简称国产品），批号010903。上海四药有限公司提供。对照品：阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片剂（1：1），每片含阿莫西林250mg及舒巴坦匹呋酯250 mg，（以下简称进口品），批号300971-2。阿根廷拜克（Bago）公司产品。 　　1.2.2 ？ 药物浓度测试用标准品？ （1）阿莫西林：批号：0409-9907，含量： 84.5%。（2）舒巴坦匹呋酯：批号：0430-200002，含量： 92.0%。 中国 药品生物制品检定所标定。 　　1.3 ？ 给药剂量及方法？ 22名受试者按随机表随机分为两组，分别接受两次给药，即每名受试者随机先后分别接受国产品和进口品各一次，均为单剂空腹口服阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg。受试者于受试前一日进入受试场所，当晚10时后禁食，受试当日晨经主要生命体征检查合格和青霉素皮试阴性后空腹口服国产品或进口品，每次服药后3h进统一早餐。服药时饮水200ml。两次试验交叉进行，间隔1周。 　　留取受试者服药前和服药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8h血标本各6ml，置于含肝素的试管中，立即离心10min（4℃），取血浆分装3份，放置-80℃冰箱保存待测。 　　定时观察并记录受试者服药后8h内生命体征，观察受试者服药后出现的所有不良事件，记录于记录报告表（CRF）中作安全性评价。每次给药前及给药后24h留取血、尿标本进行实验室检查。所有结果均填入CRF中。 　　2？ 材料及方法 　　2.1 ？ 仪器设备？ （1）Waters Alliance 2690型系列高效液相色谱仪，包括UV2487型紫外检测仪，Millennium32数据处理系统以及DELL微机等；（2）Millipore 纯水系统；（3）METTLER AE240 分析天平。 　　2.2 ？ 试剂？ 甲醇：高效液相色谱纯，Caledon实验有限公司；乙腈：高效液相色谱纯，飞世尔（Fisher） 科学 世界公司；四丁基氢氧化铵水溶液（10%）：分析纯， 上海试剂一厂；磷酸：分析纯，苏州振亚化工厂；磷酸二氢钾及磷酸氢二钾：分析纯，汕头金砂化工厂；二氯甲烷：分析纯，中国医药集团上海化学试剂公司。 　　2.3 ？ 血药浓度测定及 计算 方法？ 以高效液相色谱法分别测定血浆标本中阿莫西林和舒巴坦浓度。阿莫西林测试条件为：（1）流动相 2%磷酸：乙腈（97：3）；（2）固定相 Hamilton PRP-1反相层析柱（5μm，150mm×4.1mm）；（3）检测波长：214nm；（4）流速：为0.6ml/min。舒巴坦测试条件为：（1）流动相：1%磷酸-四丁基氢氧化铵缓冲液（以10%四丁基氢氧化铵调pH至2.28）：甲醇（83：17）；（2）固定相：Waters Symmetry C18对称反相层析柱（5μm，150mm×4.6mm）；（3）检测波长： 210nm；（4）流速：为1.0ml/min。血浆标本分析前预处理：血浆标本0.8ml加入0.8ml乙腈混匀后10000r/min离心10min，取上清液1ml加入二氯甲烷溶液10ml混匀后20r/min旋转混匀20min，4