减少乳腺癌化疗耐药性其预测标记物研究进展.docVIP

减少乳腺癌化疗耐药性及其预测标记物研究进展 　　【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管在早期诊断及治疗方面取得了进展，但在全世界范围内每年的死亡人数已达到450 000人，是仅次于肺癌死亡人数的第二大肿瘤[1]。化学治疗（即化疗）是通过化学药物靶向破坏肿瘤细胞从而产生疗效。但目前化疗耐药成为了治疗乳腺癌的主要障碍。本文主要综述了减少乳腺癌化疗耐药性的方法及其预测标记物研究的进展。 中国论文网 /1/viewhtm　　【关键词】乳腺癌；化疗耐药；机制；预测标志物 　　【中图分类号】R737.31 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.07..03 　　目前乳腺癌的治疗分为局部治疗与全身治疗两种模式。而今天我们所说的化疗就是全身治疗的一种，它是利用化学药物破坏肿瘤细胞从而对术前缩小或消灭病灶，术后预防复发或转移起着不可取代的作用。虽然多西紫杉醇，他莫昔芬，顺铂，卡铂，阿霉素，吉西他滨，米托蒽醌等各种化疗药物能够一定程度上改善患者的总体生存和生活质量，但对于IV期乳腺癌患者5年生存率仍然很低（20%）[2]。化疗耐药性影响了在临床中靶向治疗和常规治疗的效果从而成为了临床治疗中的关键挑战。因此，迫切需要通过了解乳腺癌化疗耐药有关机制从而发现减少化疗耐药性、提高化疗有效性的新疗法，探索预测化疗耐药的标记物，以帮助改善乳腺癌治疗及预后。 　　1 简述乳腺癌化疗耐药机制 　　经典化疗耐药的机制包括A.增强细胞增殖正性调节剂的活性如癌基因[3]。B.肿瘤抑制基因的丧失。C.凋亡调控因子的失活如Bcl-2Bax，通过对凋亡途径的调节，使得细胞对诱导凋亡的化疗药物不敏感[4]。D.增强肿瘤细胞的存活能力。E.代谢酶系统改变使药物解毒或失活[5]；除了经典的化疗耐药机制外，环境介导的药物抗性（environment mediated-drug resistance，EMDR）也极大程度上影响着化疗耐药性的生成，其形成是基于肿瘤细胞与周围微环境之间相互作用的关系。环境介导的药物抗性分为：可溶性因子介导的耐药性和细胞粘附介导的药物抗性两类，二者通过肿瘤微环境分泌炎症介质（如白细胞介素-6）激活肿瘤细胞增殖途径，形成细胞外基质保护肿瘤细胞对抗化疗药物，并合成抗凋亡因子以促进周围肿瘤细胞的存活和生长[6]；通过药物转运体，将抗癌药物泵出细胞外，防止肿瘤细胞中的药物积累来促进耐药性[7]。 　　2 减少化疗耐药性的研究进展 　　2.1 Nrf2是细胞 　　Nrf2是细胞内抗氧化剂和解毒酶的关键调节因子并且参与了ATP依赖性药物转运体的组成。一直被视为一种“好”转录因子的Nrf2，虽然可以保护我们免受许多疾病的侵害，但最近研究证明了Nrf2的稳定过表达可以导致癌细胞对包括顺铂，多柔比星和依托泊苷在内的化学治疗剂的抗性增强[8]。Parthenolide（PN）是在艾菊中发现的倍半萜内酯，以其抗炎活性而闻名，对许多癌细胞具有抑制作用[9]。研究发现在产生耐药性的乳腺癌细胞中Nrf2和相关蛋白的水平显著增高，在耐药性的乳腺癌细胞中加入PN不仅可以增加米托蒽醌（Mitox）和多柔比星（DOX）的细胞毒性作用，而且能抑制由米托蒽醌和多柔比星诱导的化疗抗性的 　　发生[10]。 　　2.2 cPLA2a 　　cPLA2a在炎性介质如前列腺素和白三烯的生物合成中发挥了重要的作用[11]。虽然目前cPLA2a在乳腺癌化疗反应中的作用尚不清楚。但有研究表明cPLA2a的激活介导了乳腺癌细胞生长。当给予乳腺癌患者多柔比星等治疗后，在产生化疗耐药性的乳腺癌细胞株中检测到cPLA2a水平是上调的。Pyrrophenone and RSC-3388是cPLA2a有效的抑制剂，pyrrophenone和RSC-3388单纯用在乳腺癌细胞中可以产生轻度抑制增殖、诱导细胞凋亡、降低迁移等作用。而当pyrrophenone和RSC-3388与多柔比星联用时，则可以显著增加多柔比星对乳腺癌细胞的抑制作用，这样的一个组合实现了对乳腺癌细胞株生长、存活和?w移的近乎完全的 　　抑制[12]。 　　2.3 乳腺癌的化学耐药性 　　乳腺癌的化学耐药性与由内质网应激反应和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）调节的存活机制的激活有关。内质网应激反应激活不同的途径，来增加细胞在不利条件下的存活率。当细胞无法克服这些不利条件时，就会启动凋亡系统[13]，iNOs作为这些保护途径所共有的重要中央枢纽[14]，通过调节ASK1/JNK细胞凋亡途径，使得乳腺癌细胞对诱导凋亡的化疗药物不敏感。iNOS抑制剂L-NMMA，可以减少总亚硝酸盐的iNOS产生，单独使用L-NMMA对iNOS水平的影响很小，但联合治疗（多西他赛+ L-NMMA）不仅可以阻断多西他赛诱导的iN