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内质网应激调控骨关节炎软骨细胞凋亡机制 　　【摘 要】 探讨内质网应激调控软骨细胞凋亡的机制，旨在为骨关节炎的防治提供可行性的研究导向。内质网是细胞内重要的细胞器，各种刺激因素易引起内质网应激，导致内质网相关性死亡。软骨细胞凋亡在骨关节炎软骨退变进程中发挥重要的调控作用，而处于特殊缺氧环境的软骨细胞对各种刺激因素敏感，微环境的改变使软骨细胞发生内质网应激，导致内质网相关性死亡。 　　【关键词】 骨关节炎；内质网应激；软骨细胞；凋亡 　　内质网应激（endoplasmie retieulum stress，ERS） 　　是指各种刺激因素使内质网功能紊乱，导致错误折叠和未折叠蛋白在内质网腔聚集及Ca2+失衡的病理状态。各种理化因素，如缺氧、氧化应激、营养物质缺乏等，均可导致ERS，激活内质网相关性死亡（ER-associated death，ERAD）信号通路，导致细胞凋亡[1]。骨关节炎（osteoarthritis，OA）主要病理改变是软骨退变，而软骨细胞凋亡在软骨退变过程中发挥重要作用[2]。ERS在软骨细胞凋亡启动过程中起关键性的调控作用[3]，提示有效抑制ERS介导的软骨细胞凋亡，可能是防治OA的一个关键靶点。 　　1 软骨细胞凋亡是软骨退变的重要因素 　　OA是生物学和力学因素相互作用下导致软骨细胞、软骨基质及软骨下骨合成与降解正常耦联失衡，引起关节软骨异常重塑的慢性骨关节疾病[4]。软骨基质合成与降解代谢失衡，导致软骨退变，而关节软骨内的唯一细胞――软骨细胞能感受关节内微环境变化，进而调节软骨基质的代谢平衡，发挥调控软骨退变的作用[5-6]。软骨细胞凋亡过度导致软骨基质合成与降解代谢失衡，并引起软骨基质的质与量发生变化，而这种变化又促进软骨细胞的凋亡，从而加速OA的病理进程。 　　2 ERS是调控软骨细胞凋亡的重要因素 　　内质网是蛋白合成、翻译后修饰和折叠的主要场所，同时也是Ca2+储备及其信号转导的主要部位，未折叠或错误折叠蛋白的积累，破坏内质网的动态平衡，触发ERS，导致细胞凋亡[7-8]。软骨细胞处于无血管、神经、淋巴管分布的特殊微环境中，各种理化因素刺激易引起ERS[9]，ERS可直接或通过减少软骨基质的主要成分II型胶原和蛋白多糖的表达间接引起软骨细胞凋亡[10-11]。 　　3 ERS调控软骨细胞凋亡的机制 　　ERS通过激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）发挥调控细胞凋亡的作用。UPR由一个分子伴侣免疫球蛋白结合蛋白（binding immumoglobulin protein，Bip）和双链RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶（protein kinase RNA like ER kinase，PERK）、活化转录因子6（activating transcription factor-6，ATF6）及肌醇需求酶l（inositol requiring protein-1，IRE1）3种ERS感受蛋白所介导[12]。无ERS时，3种ERS感受蛋白分别与Bip结合处于无活性状态；ERS时，Bip从3种ERS感受蛋白上解离，解离后的感受蛋白被活化并启动UPR，UPR包括3条信号通路，即PERK、ATF6及IRE1信号通路。 　　3.1 PERK信号通路 PERK是内质网I型跨膜蛋白，解离后PERK通过自身二聚化和磷酸化而激活，活化的PERK使翻译起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2 alpha，eIF2α）磷酸化，导致GTP-GDP交换障碍，从而减缓或暂停蛋白的合成[13]。eIF2α磷酸化的同时，ERS相关基因活化转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）表达上调，进而激活其靶基因C/EBP同源蛋白（Chop）表达，Chop通过增加细胞生长抑制与DNA损伤诱导基因34（growth arrest and DNA damage-inducible gene 34，GADD34）的表达，负反馈调节使eIF2α去磷酸化，增加内质网伴侣蛋白的生物合成[7]，激活ERS应激反应，从而启动凋亡程序。 　　3.2 ATF6信号通路 ATF6是内质网膜Ⅱ型跨膜蛋白，非ERS状态下ATF6主要以酶原形式存在于内质网。不同于IRE1和PERK，ATF6的激活需以小泡形式转运到高尔基体，先后被位点1蛋白酶（site 1 protease，S1P）和位点2蛋白酶（site 2 protease，S2P）所剪切活化。活化型ATF6进入细胞核，激活具有的转录因子X盒结合蛋白1（X box-binding protein 1，XBP1）的转录，促进蛋白质在内质网腔内的正确折叠，减缓E