《不同氟尿嘧啶类药物差异比较及iii期肠癌术后辅助化疗的用药探讨》课件.pptx

不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨华中科技大学附属同济医院肿瘤中心消化系统肿瘤科 邱 红P-XLD-2016.09-028 Valid Until 2018.09仅供医药卫生专业人士参考不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨华中科技大学附属同济医院肿瘤中心消化系统肿瘤科 邱红内 容0102III期肠癌术后辅助化疗的优化方案氟尿嘧啶类药物历史沿革与药物机制第1代5-FU1957年静脉给药，全身作用第2代S-1等第3代卡培他滨1970年口服给药，模拟静脉临床研究1992年口服给药，肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用氟尿嘧啶类药物经历了半个多世纪的发展1957 年Duschinsky 等合成了第一代氟化嘧啶药物——5-氟尿嘧啶 （5-FU）， 成为现代肿瘤化疗的一个重要里程碑。5-FU是尿嘧啶类似物，一种广谱抗肿瘤药物， 通过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主要作用于细胞周期S期。刘永辉等.河北化工，2008，31(9)：9-14.Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323. 5-FU作为第一代氟尿嘧啶被广泛应用于各种实体瘤的化疗5-FU在OPRT作用下，依次转化为FUMP和FdUMP，后者与TS和CH2-THF结合，形成稳定的三联复合物，抑制TS活性，阻止dUMP与TP结合后转化为dTMP，从而使DNA合成受限。DPD为5-FU的限速酶，在DPD的催化下5-FU失活转变为FUH2。 OPRT5-FUFUMPFUDPDPDTPFdUDPTKFUH2FduMPFUdRCH2-THFTSFUMP: 氟尿嘧啶核苷; FdUMP: 氟尿嘧啶脱氧核苷; CH2-THF: 亚叶酸; TP: 胸腺嘧啶磷酸化酶; OPRT: 乳清酸磷酸核糖转移酶; DPD: 二氢嘧啶脱氢酶; TS: 胸腺嘧啶合成酶;TK:胸腺嘧啶激酶苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2): 170-176.5-FU的作用及代谢机制Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104 5-FU的作用机制及给药方式使其在治疗中存在一定不足近9成患者愿意选择口服化疗选择口服化疗的最主要原因是方便在计划接受姑息化疗的不可治愈的肿瘤患者中进行的一项问卷调查，共103名患者接受评估。Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-115.患者更愿意选择口服便利的化疗药物5’ DFURTPP450FTOPRT5-FUFUMPFUDPDPDTPFdUDPTKFduMPFUdRFUH2CH2-THFTSFT：替加氟；5’-DFUR：5’-脱氧-5-氟尿苷苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2): 170-176.5-FU的不足及患者对口服药物的需求促进了口服5-FU前体药物的开发第1代5-FU1957年静脉给药，全身作用第2代S-1等第3代卡培他滨1970年口服给药，模拟静脉临床研究1992年口服给药，肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用口服氟尿嘧啶类药物的出现第二代氟尿嘧啶的开发历程1970年Kimura等人将FT由静脉注射发展为口服1991年Shirasaka发明S-1FT:CDHP:Oxo=1:0.4:11984年Tatsumi等发现DPD抑制酶：CDHP2463151967年Hiller等合成FT1976年Fujii等发明UFT?一种口服联合制剂FT：Ura=1：41987年Shirasaka等发现Oxo可以减少5-FU诱导的胃肠道毒性UFT：优福定；Ura：尿嘧啶；CDHP：二氢嘧啶脱氢酶抑制剂；Oxo：乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂Shirasaka T,Jpn J Clin Oncol 2009; 39(1): 2–15.FT：模拟静脉注射的口服氟尿嘧啶FdUMP（抗肿瘤活性）口服FT肿瘤肝细胞色素P450肝脏 DPDFdUMP（胃肠道毒性）胃肠道 OPRT（神经毒性）5-FUF-β-Ala（心脏毒性）骨髓FdUMP（骨髓毒性）5-FU降解5-FU磷酸核糖化Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. FT：Ura=1：42FdUMP（抗肿瘤活性↑）口服FT肿瘤肝细胞色素P450肝脏 DPDFdUMP（胃肠道毒性↑）胃肠道 OPRT（↓神经毒性）5-FUF-β-Ala（↓心脏毒性）尿嘧啶尿嘧啶通过5-FU竞争作用，抑制DPD对5-FU的降解