药质量控制研究和质量标准制订之漫谈课件.pptVIP

薄层色谱分离图 MERCK 硅胶板 青岛海洋硅胶板 两种薄层板灵敏度比较 灵敏度 Merck硅胶板 青岛海洋硅胶板 HPLC 检出限 (?g) 检出限量 （%） 检出限 (?g) 检出限量 （%） 检出限 (?g) 检出限量 （%） 胍丁胺 0.25 — 0.50 — 0.062 — 丁二胺 0.075 0.40% 0.15 0.50% 0.032 0.50% 甲基异硫脲 0.40 0.40% 1.8 1.0% 0.24 ?0.50% 丁二胍 0.075 0.24% 0.15 0.50% 0.10 0.50% 四批样品的纯度检查图 薄层板的左侧为0.5%的限量图 样品纯度检查 影响因素样品检查图 有关物质 发现本品溶液在光线照射下，会呈现三个色谱峰，为研究确证其是否为光互变异构体，试验采用HPLC、LC-MS、UV等技术手段进行研究。 手性异构体 （手性柱分离、高效毛细管电泳） 光互变异构体 光照条件下，本品溶液的HPLC图（不同时间连续进样） 固体光照或加热10天 光互变异构体 自然光 避光 精制品的研制 精制品（或标准品、对照品） 如何说明精制品的纯度、含量 HPLC、TLC、DSC、TA 含量测定（容量分析、重量分析等） 化学药一般样品纯度要求大于99.0% 精制品纯度大于99.5% 稳定性研究 破坏试验 影响因素试验 加速试验 长期试验 破坏试验 酸、中、碱条件下破坏试验 结论：硫酸胍丁胺在碱性条件不稳定，有新物质生成。 氧化条件下的破坏试验 结论：硫酸胍丁胺在氧化条件不稳定，有新物质生成。 现代分析技术在质控研究中的应用 GC-MS、HPLC-MS、HPCE-MS、HPLC-NMR在药品质量控制、未知物的鉴定和结构确证等方面作用很大。 HPLC–MS–(MS)技术对主要杂质、光互变异构体、中药复方的有效成分等进行结构确证；手性HPLC、HPCE技术检查药物的光学纯度，对药品中低效或无效的异构体进行质量控制。 碱性条件下的破坏试验 一级质谱鉴定 m/z 89：丁二胺[M+H]+ m/z 111：[M+Na]+ m/z 132：4-氨基丁基脲[M+H]+ m/z 154：[M+Na]+ 氧化条件下破坏试验 一级和二级质谱鉴定 m/z 163： (4-硝基)–丁基–氨基甲酸[M+H]+ m/z 116：[M-HNO2]+ (M1) m/z 98： [M1-H2O]+ ；m/z 74：[M1-C3H6]+；m/z 60：[M1-C4H8]+ 影响因素试验 在强光照射（4500 ~ 5000lx）、高温（60?C）、高湿（25?C、RH92.5%）、空气露置等条件下进行，于0、5、10天进行稳定性考察，采用HPLC、TLC方法考察样品的稳定性，结果均表明硫酸胍丁胺在强光照射、高温、高湿条件中十分稳定，未观察到降解产物。 长期试验、加速试验 考察了硫酸胍丁胺长期（25?C、RH60% ）放置9个月，加速条件（40?C、RH75% ）放置6个月的稳定性，试验结果表明硫酸胍丁胺在上述期限内稳定，未检出降解产物及其它杂质。 建议 根据药品的化学结构、合成纯化工艺、储存条件、稳定性、剂型等具体情况，研究建立最适宜的杂质检查和含量测定方法，有针对性地拟定检测项目。 各种方法结合使用，使质控数据更为准确可靠 若干实验现象和实验数据彼此相关，共同支持一个结论 DSC曲线、HPLC、TLC均从不同角度提示药品的纯度； 药物的溶解性质与油水分配系数的实验结果相关； 在碱性条件下硫酸胍丁胺的紫外吸收峰明显红移提示其发生了化学结构的变化，这一点在破坏试验及质谱结构鉴定实验得到进一步印证。 Famous Industry Quotes Work smarter, not harder! Do it cheap, do it twice! 充分理解，充分掌握 合理安排，事半功倍 Thank you ! ICH Guidance on Impurities in Drug Substance Impurities in Drug Substance (ICH) Q3A (R) Classification of impurities Organic Impurities (Process and drug related) Starting material By-products Intermediate Degradation Pr