药物化学第九章ppt课件.pptVIP

;化学治疗（Chemotherapy); 用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染， 寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等;人类最大的灾难 战争 瘟疫 饥荒 死亡; 致病菌;Magic bullet;化学治疗药分类 ;;简 介;从副作用发现新药;磺胺嘧啶(Sulfadiazine);【结构和名称】;【发现——百浪多息】;☆ 推断百浪多息在体内代谢成磺胺而产生抗菌作用;早在1908年就被合成 -仅作为合成偶氮染料的中间体 50年代磺胺类药物的发现开创了化学治疗药物的新纪元 因为感染性疾病减少到了30 % 。这是人类在战胜疾病历史上的光辉一页 。 ;【发现——磺胺的飞速发展】;（Wood-Fields学说）;PABA和叶酸;磺胺类药物的抗菌机制; 竞争性拮抗Bell-Roblin学说;选择性;☆ 代谢拮抗;☆ 抗代谢物的设计;【理化性质】;磺胺嘧啶盐;※ 鉴别反应;磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol);【构效关系】;按作用时间分;按作用部位分 ;按化学结构分;抗菌增效剂;【结构和化学名】;【发现】;可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 –使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 –影响辅酶F的形成 –从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制;;■ 抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱60000至100000倍 ■ 人和动物的影响很小 ■ 毒性较弱;【代谢】;【应用】;同类药物;甲氧苄啶的合成;;1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid） 具新结构类型的抗菌药 从1962年—1978年合成十多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美 ;发展;7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸; 第二代: 代表药物：吡哌酸、西诺沙星;1980年，Kyorin公司的研究员将吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。;诺氟沙星　;哌嗪基;【发现】;定量构效关系(QSAR);根据QSAR，得出喹啉酮酸的母核上 -1-位 乙基 -6-位 氟 -7-位 哌嗪;【理化性质】;在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶， 水或乙醇中微溶。 ;☆ 稳定性;☆ 鉴别反应;;在回旋酶作用下，DNA双链打开，药物分子嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口。;;口服吸收迅速 1-2小时，血药浓度达峰值 食物能延缓其吸收 ;治疗敏感菌所引起尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科和皮肤科等感染性疾病。 ;代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少 代谢物结构差别较大 诺氟沙星约30%以原药由尿排出 ;【毒副作用】;【构效关系】;分类;;1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C;;;习题;;作业