无脑畸形micrornas表达谱及功能分析-analysis of microrna s expression profile and function in brain-free malformation.docxVIP

华中科技大学博士学位论文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 PAGE 10 PAGE 10 英文缩略词对照表 缩略词 英文全称 中文全称 NTDs MTHFR neural tube defects N5N10-methylenetetrahydrofolate 神经管缺陷 5,10 亚甲基四氢叶酸 reductase 还原酶 DHFR dihydrofolate reductase 二氢叶酸还原酶 THF tetrahydrofolate 四氢叶酸 CBS Cystathione-β -synthase 胱硫醚?合酶 SAM S-adenosyl-L-methionine S-腺苷甲硫氨酸 ICM inner cell mass 内细胞团 SAH S-adenosyl-homocysteine S-腺苷同型半胱氨酸 H3K9 histone3-lysine9 组蛋白 H3 第 9 位赖 氨酸残基 H4K20 histone4-lysine20 组蛋白 H4 第 20 位赖 氨酸残基 MDD methyl deficient diet 甲基缺乏饮食 ESCs embryonic stem cells 胚胎干细胞 RA retinoic acid 维甲酸 ICD intracellular domain 胞内域 NPC neural precursor cells 神经前体细胞 RISC RNA-induced silencing complex RNA 诱 导 沉默 复 合 体 UTR untranslated region 非翻译区 CE convergent extension 汇聚延伸 PCP planar cell polarity 平面细胞极性 Hcy homocysteine 同型半胱氨酸 SNP single nucleotide polymorphism 单核苷酸多态性 MTR methionine synthase 甲硫氨酸合酶 MTRR methionine synthase reductase 甲硫氨酸合酶还原酶 MTHFD mehylenetetrahydrofolate dehydrogenase 5，10－亚甲基四氢叶 酸脱氢酶 CNVs copy number variants 拷贝数变异 前 言 神经管缺陷（neural tube defects, NTDs）是一种常见的严重先天畸形。其在全球 的发病率大约为 0.5-2/1000，且与种族差异有关[1,2]。NTDs 是因为在胚胎发育的第 3-4 周，神经管闭合发生障碍产生的各种畸形，主要包括无脑畸形（anencephaly）、脑膨 出（encephalocele）、颅脊柱裂（craniorachischisis）、枕骨裂露脑畸形（iniencephaly） 和脊柱裂（脊髓发育不良 myelodysplasia 或脊髓脊膜膨出 myelomeningocele）等类型 [3,4]。无脑畸形和脊柱裂是 NTDs 中最常见的类型，全世界约有 300,000 例新生儿罹患 [5]。在过去的 30 年中，随着产前超声检查和母血甲胎蛋白检测在胎儿 NTDs 筛查中的 广泛应用以及孕期增补叶酸等措施的实施，NTDs 的发病率已有明显下降。Morris 等 [6]报道在英格兰和威尔士地区 NTD 的患病率由 1965 年的 3.8/1000 逐渐降低，1997 年 为 0.14/1000。另有研究显示围孕期补充叶酸可降低 50-70%的 NTDs 的发病率[7]。与 之相反，另外一些报道却显示其发病率并未降低甚或有所升高，如 Sumiyoshi 等[8]报 道 1985 年日本脊柱裂的患病率是 4.3/10,000，而 2007 年则升至 4.7/10,000。由此可见 NTDs 的病因十分复杂，遗传和环境因素共同参与，其潜在的发病机制及与之相关的 分子和细胞尚需深入研究。 正常神经管于胎龄第 4 周完全关闭。胚胎形成中枢神经系统原基即神经管的作用 称为神经胚形成（neurulation）。神经胚形成是神经管发育中一个基本进程，为形成脑 和脊髓的基础。人类神经胚的形成主要有 2 个阶段：初级神经胚形成（primary neurulation）和次级神经胚形成（secondary neurulation）[4]。初级神经胚形成主要发生 在孕 3-4 周，包括神经板形成、增厚上翘形成神经褶，神经褶向背侧中线处迁移最终 会聚成神经管，后期逐渐分化为脑和骶骨以上水平的大部分脊髓。次级神经胚形成过 程可看成是原肠作用的延续，主要形成后半部分没有神经褶的脊索和之后的空洞化成 为神经管。 目前认为哺乳动物神经管的闭合一般常在多个位点序贯发生（图 1）