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aaMAPK信号通路与缺血再灌注心肌关系研究进展 　　【摘要】丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）信号通路是细胞内主要的信息传递途径之一。随着心血管疾病发病率增高，心肌I/R损伤成为临床工作中的研究热点。研究发现，MAPK家族在心肌I/R损伤中起重要作用，通过调控MAPK家族信号通路活性表达，具有重大的临床意义。本文就MAPK与心肌I/R关系的研究进展做一综述。 　　【关键词】丝裂原活化蛋白激酶；心肌缺血再灌注 　　【中图分类号】R965 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2015.01..02 　　近年来，随着冠心病发病率上升，心脏外科体外循环术、冠脉搭桥手术及冠脉支架手术的不断开展，恢复心肌再灌注在治疗同时也造成了心肌缺血再灌注（I/R）损伤。探索心肌保护机制已成为广大临床工作者急需攻克的难题。 　　自1986年Murry等首次引出缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）的概念，有实验证明，缺血预处理可有效改善心肌对缺血的适应性。目前对IPC心肌保护效应的作用机制主要有：在减少氧自由基的生成，激活KATP通道及机械通道的开放，激活蛋白激酶C，提高细胞内ATP的含量，减轻细胞内钙超载，NO的释放增加，降低白细胞的粘附，活性氧簇（ROS），丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等方面涉及较多。 　　研究表明，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是由多级激酶组成的连锁激酶系统，广泛存在于真核细胞中。细胞受到外部刺激（如缺血，激素，低氧生长因子及细胞因子等）时诱导细胞增殖、基因表达等反应的共同作用靶点。MAPK家族在细胞生长、分化、存活与凋亡中发挥重要作用。MAPK可被其上游激酶MAPKK激活，而MAPKK又受其再上游分子MAPKKK的调节。不同的MAPK可被多种上游MAPKK和MAPKKK激活，而不同的上游MAPKK或MAPKKK也可激活多种下游分子，由此构成了复杂庞大的调控网络，是细胞促进增殖和传递应激信号的关键激酶系统，并在细胞外信号转导至细胞及核内并引起细胞增殖、转化、凋亡等过程至关重要。MAPK家族主要包含三种激酶：p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38MAPK）、细胞外调节蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）、C-jun氨基末端激酶（C-jun N-terminal kinase JNK）。 　　1 P38MAPK 　　P38MAPK1993年被Brewster等首次发现，由360个氨基酸组成，有六种亚型，不同亚型的氨基酸数及分布均具有特异性。当发生应激反应，炎性因子，脂多糖等刺激时，该通路可被激活。MAPKKK类激酶可激活MEK3，MEK6，从而使p38磷酸化。磷酸化后的p38产生功能效应，通过调控下游通路中酶与转录因子的表达活性，发挥细胞调节功能。在细胞核中，使转录因子磷酸化，调控基因表达；在细胞质中通过是细胞质骨架磷酸化从而发挥功能。当心肌发生I/R时，会释放大量氧自由基和细胞因子从而激活p38MAPK，进一步控制转录因子的活性表达。再灌注发生后，一系列代谢产物如氧自由基大量产生，钙离子超载，代谢紊乱等又会造成新一轮损伤。再灌注损伤激活了p38MAPK，使转录因子与蛋白质磷酸化、粘附分子表达增高、中心粒细胞活化增加，最终导致心肌大面积坏死及凋亡的发生。使用特异性抑制剂后损伤作用减弱。Johns[1]等研究发现，p38MAPK对白细胞迁移产生影响，使其在I/R损伤区域聚集增多，加速了炎症损伤。Jaswal[2]等通过实验证实使用p38MAPK抑制剂后，I/R损伤引起的代谢异常得到有效控制。p38MAPK抑制剂可降低5-AMP磷酸化表达，使糖代谢偶联增多，进而恢复由腺苷发挥的心肌保护效应。Brady[3]认为缺血损伤的心肌细胞中，由于Bcl-2家族因子被激活从而引发线粒体功能障碍，其机制与Bax以为到线粒体异常区域从而使线粒体发生断裂有关。而p38MAPK抑制剂可使这一现象产生缓解，逆转凋亡。Wang[4]发现，发生I/R损伤时，雄性大鼠p38MAPK活性程度较雌性大鼠强，故而产生心肌功能损伤较重，推断p38MAPK损伤与性别或许存在某些相关性。Ren[5]发现DN-p38小鼠发生心梗后，心肌细胞凋亡数量与野生型小鼠比较，有明显减少。进一步观察心肌梗苏心肌溶解产物发现p38磷酸化表达明显增多。See[6]等研究发现p38抑制剂在心梗小鼠模型研究中，也有效较少心肌纤维化面积，降低做事尺寸，有效增加左心室射血分数及心室收缩力。综上，p38MAPK在心肌