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Nrf2通路在糖尿病神经病理性痛中研究进展 　　【摘要】 糖尿病神经病变作为糖尿病最常见且后果最严重的并发症， 其疼痛症状及伴随的精神损害严重影响患者生活质量， 其病理机制多与炎症和氧化应激机制有关。核红素2相关因子（Nrf2）是一种在氧化应激和炎症中发挥多种调节作用的转录因子。本文总结了Nrf2信号通路作为一种核心机制参与了糖尿病神经病变及神经痛的发生和发展， 阐明了Nrf2可作为潜在的治疗靶点用于糖尿病神经病理性痛的治疗。 　　【关键词】 核红素2相关因子；糖尿病；神经痛；氧化应激；炎症 　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.34.108 　　糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy）是糖尿病常见而棘手的并发症之一， 主要表现为自发性疼痛和痛觉过敏， 尽管其危害巨大， 但由于其病理、生理机制尚不十分明确， 因此， 亟待发现同时针对其多种致病因素的新型治疗药物[1， 2]。慢性高血糖可以引起多种损害， 包括氧化亚硝化应激、神经炎症、多元醇旁路激活、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）超表达等， 但研究指出氧化应激在多种机制中发挥中心作用[3]。近年研究发现， 活性氧（ROS）除直接损伤生物大分子以外， 还可以通过调控炎症相关基因转录和蛋白表达诱发以及加重炎症反应[4]。Nrf2被公认可以调节很多抗氧化解毒基因的表达， 越来越多的研究指出， Nrf2在胰岛素抵抗和糖尿病的炎症损害中发挥了重要作用[5]。本文将对Nrf2信号通路在糖尿病神经痛中的研究进展进行综述。 　　1 Nrf2通路介绍 　　Nrf2是cap‘n’collar转录因子家族的一员， 广泛存在于大量代谢和解毒器官， 是一种对氧化还原状态异常敏感的转录因子， 该家族由一群含有独特的CNC结构域和高度保守的亮氨酸拉链结构的蛋白组成。非应激条件下， 胞浆蛋白分子伴侣Kelch-like ECH相关蛋白1（Keap1）作为Nrf2的负性调节剂与Nrf2在胞质内结合使其处于抑制状态， 调控着Nrf2的正常泛素化和降解；而当细胞遭遇氧化性伤害时， Keap1在ROS作用下发生结构性改变， 与Nrf2 发生解耦连， 后者转位入核与特异性的脱氧核糖核酸（DNA）识别序列抗氧化反应元件（ARE）结合， 从而开始上调多种抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶）和二相解毒酶（如血红素加氧酶1、谷胱甘肽S转移酶、 醌氧还原酶1）的表达。这些物质作为机体自身天然的抗氧化防御体系， 可帮助机体对抗过度的自由基损害， 起到自我防御和修复的作用[6]。这一巧妙的抗氧化防御体系可以有效纠正细胞的氧化还原失衡， 尽快恢复正常功能[7]。 　　在所有Nrf2调控表达的酶中， 血红素加氧酶1（HO-1）作为血红素降解的限速酶， 既有抗氧化活性又有抗炎、免疫调节和抗凋亡作用。一旦Nrf2与HO-1启动子上的ARE结合， 便可诱发许多细胞中HO-1的表达， 发挥自身防御作用。HO-1的重要作用已在多种基因敲除小鼠疾病模型上得到验证[7]。 　　2 Nrf2通路在多?N疾病中的保护作用 　　Nrf2通路的多种保护作用已在大量疾病模型中得以确认， 包括炎症性疾病、肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化以及神经退行性变等[8]。在动脉粥样硬化模型中， Nrf2的上调表达可显著减少血管内皮细胞中血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等炎症介质的基因表达， 进而改善动脉硬化。在哮喘动物模型中， 与正常组相比， Nrf2基因缺陷小鼠的肺组织中可检测到更多的炎症因子， 证明Nrf2下调与哮喘的致病机制有关。Nrf2还被证实可保护脑组织免受氧化应激和炎症损害。星形胶质细胞通过表达Nrf2可帮助神经元抵御氧化应激[9]。而采用Nrf2激活剂可在脑损伤模型中显著减轻炎症反应程度[10]。 　　近年来， Nrf2作为糖尿病及相关并发症的重要分子靶点已被明确提出。在糖尿病神经病变模型中， 坐骨神经中的Nrf2和HO-1表达均显著升高[8]。Nrf2介导的HO-1表达还可减轻福尔马林诱发的炎性痛模型的疼痛症状[11]。这些均可说明Nrf2通路下调与神经病理性痛的发生有关。此外， Nrf2还参与了其他糖尿病并发症的发病， 包括通过上调硫氧还原酶对视神经节细胞发挥神经保护作用；在糖尿病肾病模型中Nrf2基因敲除小鼠表现出更加严重的氧化损害和肾组织损害；而高糖培养的心肌细胞中敲除Nrf2基因可导致氧化应激加重和细胞凋亡[12， 13]。另有一些研究发现， 许多抗氧化剂在糖尿病模型中发挥保护作用的机制与激活Nrf2介导的抗氧化酶系统有关。均提示Nrf2通路是机体抵御内源性和外源性伤害、进行自我修复和疾病预防不可或缺的重要机制。 　　3 Nrf2发挥保护作