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NRP―1参与Tregs免疫调节作用机制研究进展 　　【摘要】 NRP-1在Tregs发挥免疫调节功能中扮演着重要角色，因此深入研究NRP-1与Tregs之间的相互作用对研究相关疾病的发生发展起到至关重要的作用。本文就NRP-1及Tregs的生物学特性，NRP-1在Tregs上的表达及两者之间的作用机制3个方面做一综述。 　　【关键词】 神经纤毛蛋白； 调节性T细胞； 相互作用 　　调节性T细胞（Tregs）是正常人体内的一种抑制性T细胞亚群，其在维持自身免疫耐受、防止自身免疫性疾病以及移植免疫、肿瘤免疫等方面具有独特的调节功能。目前相关研究表明NRP-1及Tregs参与肿瘤的发生发展，深入研究NRP-1与Tregs之间的相互作用有助于进一步探索肿瘤等相关疾病的发病机制，为患者开辟新的治疗方法提供依据。 　　1 NRP-1及Tregs 　　1.1 NRP-1 神经纤毛蛋白（neuropilins，NRP）是一类分子量为120～140 kD的Ⅰ型跨膜蛋白，其可参与一系列生理和病理过程。NRP-1又被称为CD304和BDCA-4，可参与神经元导向、免疫调节、心血管形成、细胞迁移、血管再生和肿瘤发生等过程[1]。在人体生长发育的不同时期中可以在多种组织和细胞上检测到NRP-1基因的表达。在人类胚胎时期，NRP-1在神经系统、血管系统的发育过程中就开始表达。同时相关研究发现NRP-1不仅可表达于浆细胞样树突状细胞、B淋巴细胞及Tregs等多种正常细胞，还可在多种肿瘤细胞上高表达。NRP-1在信号转导过程中通过与不同的配体及配体特异性的信号转换分子结合，维持自身内环境的稳定。作为NRP-1的配体，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前公认的具有最强促血管生成作用的因子，在肿瘤细胞的增殖迁移及血管内皮细胞的分化等方面都起到核心作用[1]。Sema3A是一种分子质量为100 kD的分泌型蛋白，通过直接或间接的方式与NRP-1结合介导信号的转导，在神经轴突的生长过程中发挥重要作用[2-3]。 　　1.2 Tregs CD4+ T细胞约有5%～10%的细胞持续高表达CD25分子（IL-2受体а链），称作CD4+CD25+调节性T细胞（CD4+CD25+ Tregs）[4]。近期研究表明核转录因子FoxP3可以作为Tregs内特定的标记，Tregs目前被定义为一群CD4+CD25+FoxP3+的T细胞亚群，其在自身免疫系统中具有不可替代的作用[5]。根据Tregs分化时所处的位置不同将其分为两类，在胸腺发育分化为具有抑制功能的成熟T细胞（即nTreg），也可于免疫应答过程中由外周Tn细胞诱导、分化而成（即iTreg）。因为尚无特异性标记清晰区分nTreg和iTreg，所以目前对两种Treg细胞在外周免疫耐受中所扮演的角色的认识十分有限。Tregs同时也可表达各种趋化因子受体和各种各样的信号蛋白质，包括CD62L、CD45RO、CD103及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）[6-7]。但是它们与特定的Tregs亚群之间不存在特殊联系。 　　2 Tregs上NRP-1的表达 　　2.1 NRP-1在小鼠Tregs上的表达 在小鼠NRP-1选择性表达于胸腺衍生的Tregs，这极大地增强了免疫抑制功能[8-9]。NRP-1可以作为区分小鼠nTreg与iTreg的标记，那么其是否可以同FoxP3一样作为Tregs的特异性标记存在呢？早先研究发现NRP-1在活化的T细胞及Tregs上表达上调，随着研究的进一步深入Milpied等[10]通过实验发现，并不是所有的FoxP3+ Tregs均表达NRP-1。Yadav等[11]通过实验发现，并不是所有的FoxP3+ Tregs均表达NRP-1。Yadav等[11]认为，在Tregs从初始的胸腺细胞分化为成熟的Tregs过程中NRP-1表达与FoxP3表达密切相关，他们通过建立小鼠模型，发现细胞表面分子NRP-1在nTreg上高表达，在特定生理环境下NRP-1可以作为区分nTreg与iTreg的标记，这就让进一步研究nTreg与iTreg在不同疾病免疫应答中所起到的不同作用成为可能。 　　Solomon等[12]通过小鼠实验发现，中枢神经系统（central nervous system）Tregs上NRP-1的表达可以使实验性自身免疫性疾病脑脊髓膜炎（experimental autoimmune encephalomyelitis）的进展和严重程度得到缓解。与之相反的是在同等条件之下，NRP-1的缺乏不仅诱导炎症性Th17细胞的生成，还促使了疾病的迅速进展，更有趣的是Tregs细胞上FoxP3的表达依然存在。这些数据