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EGFR基因对晚期非小细胞肺癌治疗方案选择影响研究 　　摘要：目的 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在经过一线治疗后，常在一个短暂的缓解期后发生复发或转移，绝大多数患者需要二、三线治疗。目前指南仅指出一线治疗方案需根据患者EGFR基因状态决定靶向治疗或化疗，二、三线治疗方案的选择尚无明确线索。本研究旨在检测化疗前后晚期NSCLC患者EGFR基因状况，为晚期NSCLC临床治疗方案的制定提供理论依据。方法 收集并提取40例2014年8月1日～2015年6月1日就诊于石河子大学第一附属医院，接受以铂类为基础化疗的晚期肺腺癌患者外周血DNA，采用PCR及直接测序法检测EGFR基因19及21外显子突变情况，应用SPSS软件进行统计学分析。结果 40例入组患者中38例实验成功，其中化疗前EGFR基因突变者17例（44.7%），化疗后EGFR基因突变者19例（50%），化疗前后基因突变状态一致者26例（68.4%），不一致的12例患者中，5例患者由阳性转为阴性，7例患者由阴性转为阳性。结论 ①化疗可能导致肺腺癌患者外周血EGFR基因状态改变。②初诊EGFR基因为野生型患者化疗后应行EGFR基因检测指导靶向治疗。 　　关键词：非小细胞肺癌；人表皮生长因子受体；化疗；靶向治疗 　　肺癌是当今世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。世界卫生组织（WHO）2014年11月公布的资料表明，2012年全球肺癌新发病例180万人次，死亡人数159万人次，在所有恶性肿瘤中其发病率（16.7%）和病死率（19.4%）均居首位[1]。肺癌早期缺乏特异性临床表现，约70%患者确诊时已属晚期，失去手术治疗机会，仅适合以化疗为主的治疗。最新NCCN指南中指出，初诊的非小细胞肺癌（NSCLC）患者应行EGFR基因检测，对于EGFR基因敏感型突变的患者，一线治疗首选人表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂（EGFR-TKIs）靶向治疗，对于EGFR基因野生型及耐药型突变的患者首选化疗。但大部分患者接受一线治疗后，疾病会在一个较短的缓解期后发生复发或转移，对于二、三线治疗方案的选择，指南中推荐化疗或靶向治疗，但方案选择的具体依据并未给出。一些早期的研究表明[2]，EGFR-TKIs与安慰剂对比，可明显延长患者生存期并减轻患者临床症状。TITAN及IPASS[3-4]实验表明，晚期NSCLC患者二线使用EGFR-TKIs与标准化疗相对比，患者总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）并无显著差异，但在药物毒副反应方面存在明显优势。因此有学者认为[5]，对于EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKIs在一线或二、三线治疗均能获益，故EGFR-TKIs的使用时机仍有待研究。但有研究表明，对于EGFR基因敏感突变的患者，EGFR-TKIs作为一线方案或二线方案治疗的临床缓解率不尽相同，但其机制尚不明确[1，6-8]。在临床中，我们观察到部分EGFR基因野生型患者在化疗后使用EGFR-TKIs有显著疗效。因此我们推测患者肿瘤基因的EGFR表型并不稳定，是随着疾病的进展及治疗发生着改变，EGFR基因的监测对NSCLC的治疗可能具有指导意义。目前临床主要使用组织穿刺活检进行EGFR基因检测，该方法对患者创伤大，临床难以实现重复取材，无法动态监测患者EGFR基因。随着分子生物学发展，大样本的研究[9-10]提示，肿瘤患者外周血游离DNA含量明显上升，且大部分为肿瘤组织所释放，其EGFR基因检测与组织相比一致性好，约为79.7%～94%。该方法为实现动态监测患者EGFR基因状态提供了可能。本研究通过监测NSCLC患者化疗前后外周血游离DNA EGFR基因状态，为临床治疗方案的制定提供理论依据。 　　1 资料与方法 　　1.1一般资料 收集2014年8月1日～2015年6月1日就诊于石河子大学第一附属医院的晚期肺腺癌患者，共计40例。入组标准：①入组患者均经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺腺癌，且已行组织病理学EGFR基因检测（ARMs法）；②临床分期ⅢB～Ⅳ期；③年龄≥20岁；④ECOG功能状态评分0～2分，具有可测量病灶；⑤重要脏器功能基本正常；⑥患者自愿接受以顺铂为基础的化疗方案，并能够依从研究和随访研究。所有入组患者均已签署知情同意书，本研究已通过石河子大学医学院第一附属医院伦理委员会审核。 　　1.2方法 入组患者给予以铂类为基础的化疗，所有患者治疗前一天水化处理减轻化疗反应，化疗当日给予止吐处理。每2周期复查肺部CT，依据RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。 　　1.3主要仪器与试剂 研究所用仪器（包括低温离心机、NanoDrop DNA浓度测试仪、PCR仪、凝胶图像成像仪等）主要由新疆石河子大学医学