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MUCI在子宫内膜癌中研究进展 　　摘要：MUCI是一种多功能蛋白，具有复杂的结构和功能，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。充分了解这种分子可为开发新的MUCI为基础的生物标志物和治疗癌症策略提供依据。笔者从MUCI的结构、功能、亚型、蛋白分布及基因的表达调控等方面，分析了MUCI与肿瘤发生发展的关系，同时综述了MUCI在子宫内膜癌研究领域的进展。 　　关键词：黏液素1；子宫肿瘤；子宫内膜癌 　　中图分类号：R737. 33 　　文献标志码：A 　　文章编号：1008-2409 （2015） 03-0166-05 　　黏液素l（mucin 1，MUCl）是黏液素家族中的一员，是1类具有复杂糖基结构的多功能大分子糖蛋白，由跨膜域和相对短的胞内域固着于胞膜上，并与细胞骨架成分、细胞调节蛋白相连，参与细胞信号转导，使细胞对外界刺激产生增生、分化、凋亡或分泌特殊的细胞产物等反应。MUC1属于跨膜型（mem-brane-bound）黏蛋白，在多种上皮来源的恶性肿瘤中出现异常糖基化和过量表达，在疾病的发展中扮演着关键角色。笔者就MUC1与子宫内膜癌的研究进展予以综述。 　　1 MUCI概述 　　1.1 MUCI的结构特点与功能 　　MUCI基因最早是通过筛选乳腺癌等细胞系构建的cDNA表达库克隆得到的。人类的MUCI基因定位于lq21位点，编码1个单1多肽链。由于构象应力，翻译后肽链在位于海胆精子蛋白肠激酶和集聚蛋白（SEA）区域内的GSVVV基序上立即水解成两个肽片段，即1个较长的N端片段（MUCI-N）和1个较短的C端片段（MUCI-C）。MUCI-N和MUCI-C通过氢键在细胞外连接形成1个稳定的异二聚体复合物。 　　MUCI-N由富含普胺酸、苏氨酸、丝氨酸的区域（PTS）和海胆精子蛋白肠激酶的区域（SEA）组成。PTS区域也被称为可变数目的重复序列区域（VN-TR），是由高度多态性外显子编码20～21个氨基酸而成。在成对丝氨酸和苏氨酸之间分布着1个免疫显性区，包含着能被大多数鼠单克隆抗体识别的抗原决定簇。重复序列的数目随着等位基因的不同而变化，使得MUCI基因呈现高度多态性。与其高度多态性一致，VNTR区域的氨基酸序列在不同的癌细胞系是不一样的。在VNTR中，大约40%的丝氨酸和苏氨酸残基被大量O-糖基化，N-糖基化只出现了5个位点，且都在天冬酰胺酸残基，其中4个位于MUCI-N的简并序列（DS），1个位于MUCI-C的胞外域。基于串联重复序列的数量和糖基化的程度，MUCI可重达250～500 kDa，且总重量50%～90%由糖基化产生。MUCI糖基化模式的变化取决于糖基转移酶在组织上的特异性表达。O-糖基化作用与MUCI的生物学特性相关，N-糖基化作用则维持了蛋白质的折叠、排列、分泌以及在细胞顶端的极性表达。在正常细胞，MUCI大量糖基化，其肽核被糖基遮盖，能避免被周围的酶水解。另外糖基化作用还可以稳定细胞表面的黏蛋白，防止其被网格蛋白介导的吞噬作用吞噬。低糖基化影响MUCI的稳定性和亚细胞定位。与完全糖基化MUCI相比，低糖基化MUCI通过网格蛋白介导的内吞作用增加细胞内摄取，但不提高细胞内降解作用。推断低糖基化可以通过降低MUCI细胞表面上的水平和增加细胞内堆积增强其致癌信号通路。 　　MUCI-C很短小，由胞外域（ECD）的58个氨基酸、跨膜域（TMD）的28个氨基酸和胞内域（CT）的72个氨基酸构成。基于胞外域N-糖基化状况，MUCI-C分子量17～25 kD。在正常环境下，MUCI作为1个异二聚体复合物依附在质膜上。然而当受到炎性细胞因子干扰素（ IFN-g）和肿瘤坏死因子（TNF-a）的刺激时，这个复合体在肿瘤坏死因子转化酶（TACE）和基质金属蛋白酶等卸离酶的催化下发生分解。卸离酶在脱离MUCI-N和MUCl-C的同时，也催化MUCI-C胞外域的裂解，从而产生小片段的MUCI*和MUCI-CTF15。MUCI*胞外域含有45个氨基酸，分子量16 kDa，具有促进肿瘤生长的作用，具有转移蛋白生长因子受体的功能。MUCl-CTF15胞外域仅有27个氨基酸，分子量15 kDa，很快被r-分泌酶分解，所以在大多数正常细胞和肿瘤细胞中很难被发现。 　　1.2 　　MUCI的亚型 　　MUC1包含7个外显子（E），6个内含子（I）。E1～4编译MUCI-N，E 4～7编译MUCI-C。其中外显子l（exonl，El）编码信号肽，E2编码N末端的DS和VNTR，E3编码C末端的DS，E4，E5，E6和E7编码ECD、TMD和CT。由于选择性剪接，外显子跳读和内含子保留的原因，MUCI有多个亚型。最近1项研究表明在人类MUCI有78个亚型，常见的亚型是MUCI/A，MUCI/B，MUCI/C，MUCI/D