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RhoAROCK信号通路与心脏重构关系研究进展 　　[关键词] 　　心脏重构：RhoA/ROCK信号通路：心肌纤维化：靶点治疗 　　中图分类号：R54 　　文献标识码：A 　　文章编号：1009-816X（2016）01-0043-03 　　doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.01.16 　　心脏重构是一个极其复杂的病理生理过程，在细胞水平主要表现为心肌细胞肥大和心肌纤维化，是各种心血管疾病到终末期共同的心脏改变，是影响心血管疾病患者预后的主要因素之一目前对其发生发展机制还未完全明了，暂缺乏特异性的治疗手段，一直以来都是困扰心血管病工作者的难题因此，对心脏重构发病机制的深入研究，将有助于对心脏重构的进一步认识及提供更多的防治手段。 　　大量研究表明，RhoA/ROCK信号通路与肾脏、肺组织肝组织等多种组织器官的慢性炎症纤维化有关，并参与心肌肥厚血管平滑肌增生和心肌纤维化多种促炎细胞因子促纤维化细胞因子血管活性物质如转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、基质金属蛋白酶类（matrix metalloproteinases，MMPs）单核细胞趋化蛋白-l（monocvte chemotactic protein-1，MCP-1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen acti-vator inhibitor-1，PAI-1）、结缔组织生长因子（connec-tive tissue growth factor，CTGF）等均能使RhoA/ROCK信号通路被激活，从而引起组织器官的炎症反应，促使组织纤维化的发生。并且RhoA/ROCK信号通路的激活还可上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAD（P）H）氧化酶凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（T（LOX-I）的表达，下调内皮型一氧化氮合酶（en-dothelial nitric oxide svnthase，eNOS）的表达，诱导氧化应激以上所述的各种炎性介质及细胞因子均已被大量研究者多次证实有普遍的致心肌纤维化作用，是引起心脏重构的重要因素之一ROCK是第一个被发现的RhoA下游激酶，在心脏重构中起着重要作用，本文结合近年来的研究对RhoA/ROCK信号通路在心脏重构中的作用进行论述。 　　1.RhoA/ROCK信号通路的结构与分布 　　Rho蛋白是Ras超家族中一种小分子三磷酸鸟苷（guanosinetriphosphate，GTP）结合蛋白，包含20个家族成员，被分为；大类：Rho、Rac、Cdc42。其中Rho家族中的RhoA是研究最为广泛的。 　　ROCK是最早被发现的小G蛋白RhoA的下游效应因子，又被称为Rho激酶/Rho相关激酶。是一种相对分子量约为160kd的丝，苏氨酸激酶，属于AGC家族.ROCK的结构包括N端激酶的催化结构域，中间包含Rho结合结构域（rho binding domain，RBD）的卷曲螺旋结构域，以及c端富含半胱氨酸的PH结构域。ROCK有两个家庭成员：ROCKl和ROCK2两种异构体。ROCKl又被称为ROCKB或p160ROCK，在人类基因中位于18号染色体（18q11.1）：由1354个氨基酸组成。ROCK2又叫做ROKc，在人类基因中位于2号染色体（2p24），由1388个氨基酸组成，两者氨基酸序列具有65%的同源性和92%的催化结构同源性。两种亚型在人体组织中不均一表达，ROCKl主要分布于肺、肝、脾、肾和睾丸，ROCK2在大脑和心脏中高度表达。大量研究运用基因敲除、基因沉默等功能缺失的方法证明了ROCK的不同亚型有不同的作用。ROCKl对心肌纤维化的作用较大，主要是通过影响心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）的分化、心肌细胞凋亡等作用来实现的。ROCK2则倾向于对心肌细胞肥大的调控。因此，ROCK的不同亚型从不同的方面影响着心脏的功能，促使心脏重构。 　　2.RhoA/ROCK信号通路与心肌纤维化 　　RhoA/ROCK信号通路在多种因素诱导的心肌纤维化模型的发病过程中起到一定的作用，阻断该信号通路可显著降低心肌纤维化程度。因此，RhoA/ROCK信号通路在心肌纤维化的发生、发展中扮演着重要角色。 　　2.1RhoA/ROCK信号通路与CFs的激活和分化：心肌纤维化的本质主要是胶原沉积和间质纤维化，在此过程中，纤维母细胞和肌成纤维细胞（Mvofibro-blasts，MFB）是胶原蛋白、细胞外基质（EXtmcellularmatrix，ECM）产生的主要细胞。肌纤维母细胞主要来源于CFs的转换。CFs在TGF-B1的刺激下，