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Neuropilin―1及其免疫调节机制研究 　　【摘要】 Neuropilin-1（NRP-1）又称为神经纤毛蛋白，是一种非酪氨酸激酶跨膜多功能糖蛋白。其在多种肿瘤组织与免疫细胞上高表达，它作为一个多功能受体，通过独立或依靠其他配体分子的方式，在各种实体肿瘤、血液系统肿瘤及免疫学等方面中发挥重要作用。本文就NRP-1及其配体在肿瘤发生和免疫调节方面的作用机制研究作一综述。 　　【关键词】 神经纤毛蛋白-1； Semaphorins 3A； 血管内皮生长因子 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.03.048 　　Neuropilin-1（NRP-1）又称为神经纤毛蛋白，是一种非络氨酸激酶跨膜多功能蛋白。NRP-1在人体内多种正常组织细胞上广泛表达，并且发现其在肿瘤细胞上也成高表达状态，相关研究现已初步证实NRP-1参与肿瘤的发生、发展。NRP-1有两个相关配体家族，Class Ⅲ信号素（Semaphorins，Sema）家族和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族，它们与神经、血管发育及免疫系统的关系密切，于是越来越多的研究者开始关注NRP-1及其配体。 　　1 NRP-1的生物学特性与表达 　　1.1 NRP-1的结构 1987年Takagi等[1]对于非洲爪蟾蝌蚪的研究中首次发现神经纤毛蛋白-1（Neuropilins，NRP-1），他们用冰冻切片及免疫荧光染色的方法证实了NRP-1的存在。随后，研究者们在诸多研究中逐渐认识到NRP-1在神经系统及血管发育中的重要作用，如敲除NRP-1基因的小鼠会出现神经生长、心血管系统发育紊乱、部分肢体不受神经系统控制等现象，最终导致小鼠在发育早期死亡[2]。NRP-1的基因定位于人类染色体10q12，基因全长112 kb，其开放阅读框包含17个外显子和16个内含子。NRP-1全长由923个氨基酸组成，是一种非络氨酸激酶跨膜糖蛋白，相对分子量为103 kD，其结构可分为胞外区、跨膜区及胞内区三个部分。胞外区有三个结构域，分别为a1/a2、b1/b2和c，其中a1/a2和b1/b2是结合配体的两个区域，a1/a2区又称1个CUB区，b1/b2结构域与凝血因子有相似模块，同时也是其与配体结合所必需的结构域[3]。NRP-1胞内区较短，不能独立介导胞内信号转导，须与其他膜受体异二聚化，从而实现NRP-1的下游信号转导。 　　1.2 NRP-1的表达 NRP-1基因在人体不同生长发育时期的多种组织和细胞上广泛表达。胚胎发育早期NRP-1在神经发育系统、血管发育系统均有表达，在成人肺、心脏、肝脏、肾脏等器官以及骨髓干细胞、骨髓基质细胞、树突状细胞、T细胞、骨髓成纤维细胞、神经内分泌细胞等NRP-1广泛表达。同时，NRP-1的促血管新生及神经发育导向作用揭示NRP-1可能在肿瘤的形成中起重要作用。许多研究表明NRP-1广泛表达于多种肿瘤细胞，与肿瘤的发生发展有着密切关系，被认为是肿瘤的预后评估指标之一。 　　1.3 NRP-1的配体 Neuropilins有多种配体，NRP-1通过与不同的配体及配体特异性的信号转换分子结合，介导不同的信号转导通路。血管内皮生长因子（VEGF）是目前公认的具有促血管生成最强作用的因子。作为NRP-1的配体，VEGF在血管发育等过程中起着至关重要的作用。NRP-1在1997年首次被鉴定为Class Ⅲ信号素（Sema）家族，Sema 3A的共受体，与Plexins 3A在神经轴突的生长过程中发挥重要作用[2]。 　　2 NRP-1与肿瘤 　　越来越多的研究发现，NRP-1与肿瘤的发生、发展有着复杂而密切的关系，其中包括各种实体肿瘤及血液系统肿瘤，如大肠癌、神经细胞癌、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia ，AML）等，并且与疾病预后有着密切的联系[4-7]。 　　2.1 NRP-1及其配体在肿瘤发生中的作用 目前许多研究已经提示NRP-1参与全身多个系统肿瘤的发生、发展，下调NRP-1的表达则可能显著抑制肿瘤的生长[8]。国外研究报道，NRP-1可通过调节血管重塑促进肝脏肿瘤的生长，研究表明Sema 3A多肽通过抑制NRP-1的表达而抑制胰腺肿瘤的生长[9-10]。目前研究认为Sema 3A对于肿瘤的生长有明显的抑制作用，作为抑癌基因也得到了广泛的研究。NRP-1的两个受体家族，Sema家族成员与VEGF家族成员可能具有相互拮抗的竞争关系。当Sema家族与NRP-1相结合时，对肿瘤的发生与增殖起到抑制作用；而当VEGF家族与NRP