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nm23基因研究进展 　　在我国，近几年肿瘤的发病率和死亡率都呈增加趋势，恶性肿瘤对人类健康已造成严重的威胁。侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学特性，也是导致肿瘤患者治疗失败及死亡的主要原因。国内外许多学者一直致力于肿瘤浸润转移早期诊断的研究，以最大限度的改善患者的预后，提高生存率。nm23基因具有肿瘤转移抑制作用，其mRNA或其基因产物的低表达与肿瘤转移具有很高的相关性，因此，作为肿瘤转移抑制基因，nm23基因一直是个研究热点，本文就nm23的基础研究情况及临床研究意义作一综述。? 　　1 nm23基因的发现与结构? 　　nm23基因是1988年美国国立癌症研究所的Steeg[1]等，首先从7株转移潜能不同的小鼠黑色素瘤K-1735细胞系中，用差示杂交(differential hybridization)等技术筛选鉴定的一种与肿瘤转移能力相关的基因，他们发现2个低转移细胞株比5个高转移细胞株的杂交信号高10倍，并且，这7个癌细胞克隆对巨噬细胞和自然杀伤细胞的敏感性无显著差别，提示这些癌细胞克隆在转移能力上的差别与鼠体免疫功能无关，他们将此基因命名为nm23(non-metastatic,第23株被检测的基因克隆)。该基因广泛存在于包括细菌、酵母、植物、果蝇、鼠和人类在内的多种生物物种中，是一个具有高度同源性的保守基因家族。? 　　迄今为止，nm23基因家族已经发现了9个成员，分别是nm23-H1到nm23-H9,它们编码11个蛋白[2]。根据发生系统和线性序列，该基因家族又可以分为两组[3]。第一组包括nm23-H1~nm23-H4，第二组包括nm23-H5~nm23-H9。其中，第一组具有类似的基因组结构和由4~6个单聚体折叠而成的三维结构，其NDP激酶区域都具有催化活性。第二组的基因序列存在较大的差异，编码蛋白的活性区域也不是严格的保守位点。因此，除nm23-H6外，第二组只具有NDP结构区域而缺乏NDP激酶活性，此外，nm23-H5、H7、H8、H9都表现出组织特异性，主要分布于睾丸与精母细胞中。? 　　1989年，Rosengard等发现了nm23-H1基因，该基因定位于人类17号染色体(17q21．3~22)，长度为18kb，含有5个外显子及4个内含子。编码蛋白的分子量分别为18．5KD和17KD，主要位于细胞浆和细胞核，也可见于细胞膜[1]。该基因的全部编码区由533个核苷酸组成，编码的蛋白质含有152个氨基酸。国内外许多实验研究证明，在人类的许多恶性肿瘤中nm23-H1等位基因的缺失与肿瘤转移潜能呈明显负相关。nm23基因的肿瘤转移抑制作用主要由nm23-H1发挥的。? 　　1991年，Stahl等[4]用鼠Pnm23筛选人类成纤维细胞cDNA文库时发现了nm-H2基因。Nm23-H2基因定位于17号染色体(17q21．3~22)，与nm23-H1基因相隔4kb。所编码的蛋白产物其氨基酸序列与nm23-H1基因产物有88%的同源性，其蛋白高保守区有98%同源性，而两基因在3’、5’端非翻译区核苷酸序列同源性不到50%。 nm23-H1和nm-H2基因编码蛋白与核苷二磷酸激酶(NDPK)的A、B亚基分别相对应，编码蛋白的氨基酸序列与NDPK亚基的同源性分别为89%和97%,其分子量分别为17143 Da和1729 Da。nm23-H2基因被认为具有上调c-myc的转录因子的作用，可能在细胞增殖方面发挥作用。Postel[5]等研究证明nm23-H2蛋白就是c-myc基因转录因子(purine binding transcription factor,Puf)。? 　　1995年，Ventureth等从人慢性粒细胞白血病危象中分离出nm23-H3(DR-nm23)基因。DR-nm23定位于染色体16q13，基因全长1．5kb，有6个外显子和5个内含子。该基因与nm23-H1、nm23-H2基因高度同源，只是在氨基末端多了17个氨基酸，这些氨基酸组成疏水基团，位于表面使NDPKC具有膜链接活性[6]。DR-nm23过度表达可以抑制由粒细胞集落刺激因子刺激的骨髓干细胞的粒细胞分化并诱导凋亡。1997年Robert等报告，DR-nm23不仅局限于造血细胞，在一系列实体肿瘤细胞系中，包括乳腺、结肠、前列腺及恶性胶质瘤，发现了DR-nm23的存在。? 　　1997年，Nilon[7]在筛选人胃cDNA文库时发现了nm23-H4.nm23-H4基因定位于染色体16q13．3，基因产物为含有18个氨基酸的蛋白质，该基因蛋白质产物具有和NDPK相同的功能区域，含有与核苷酸结合、催化相关的全部关键性氨基酸残基，具有NDPK活性。另外，nm23-H4蛋白还含有其他的氨基末端区，该区域富含带正电荷的残基，可能与线粒体间