乳腺癌溶骨性骨转移中西医研究进展.docVIP

乳腺癌溶骨性骨转移的中西医研究进展 　　【摘 要】从乳腺癌溶骨性骨转移的危险因素、影响因素、诊断指标和中西医治疗等方面综合论述其研究发展现状，为临床的诊断和治疗提供一定的理论依据，并提出中西医治疗的发展期望。 　　【关键词】乳腺癌；溶骨性骨转移；因素；指标；治疗 　　【中图分类号】R737.9 【文献标志码】A【文章编号】1007-8517（2016）15-0058-03 　　随着社会环境、人文经济的改变，乳腺癌的发病率愈趋年轻化，也越来越受到人们的重视。乳腺癌最容易远处转移到骨，约有70%的患者在罹患晚期发生骨转移，远超过次常见的肝、肺等部位转移[1-2]。晚期骨转移是降低乳腺癌患者生存率的主要因素，也是女性生命安全的最大威胁之一[3-4]。一旦发生骨转移，疾病即进入不可治愈阶段，中位生存期只有2年，而5年生存率只有20%[4-7]。 　　乳腺癌骨转移包括溶骨性和成骨性两种可能的发生机制，其中溶骨性骨转移约占所有乳腺癌骨转移患者的65%～75%[8]。由于溶骨性骨转移占乳腺癌骨转移的绝大多数，故本文主要讨论乳腺癌的溶骨性骨转移的研究现状。 　　1 骨转移的危险因素 　　乳腺癌可通过血液系统和淋巴系统发生骨转移。因脊椎静脉无静脉瓣， 静脉压低， 故临床上乳腺癌的骨转移可通过肋间静脉与脊椎静脉之间的吻合而发生，可先出现于腔静脉系统的转移之前。其发生的危险因素有以下五种。 　　①患病年龄：研究显示[9]，年轻乳腺癌患者的骨转移可能性较高， 应提高警惕。 　　②肿块大小：研究表明[3]，乳腺癌在全身骨扫描中，转移阳性率与肿块大小呈正相关，说明乳腺癌肿块大者肿瘤细胞的侵袭性较强，与血管内皮细胞粘附、穿过血管内皮和基底膜的能力增强，进而较易发生骨转移。 　　③雌激素受体（ER）：Coleoin等[10]报道，ER阴性或弱阳性的乳腺癌患者易发生骨转移， 而且发生时间较早。 　　④TopoⅡ基因蛋白：TopoⅡ的表达能够反映肿瘤细胞的增殖活性，研究表明[11-12]乳腺癌骨转移的患者有较高的TopoⅡ基因蛋白的表达。 　　⑤淋巴结转移：乳腺癌发生淋巴结转移者，肿瘤细胞通过血道转移进而发生骨转移的能力亦增强。 　　2 溶骨性骨转移的影响因素 　　乳腺癌发生骨转移是一个十分复杂的过程，涉及多种因子和通路。破骨细胞和肿瘤细胞之间的协同作用，从多个方面推动了乳腺癌溶骨性骨转移发生恶性循环，其造成的两个结果是骨质破坏和肿瘤的生长。其过程可能依赖于：①癌细胞与骨髓中特异性受体配基相互作用，产生靶向骨转移；②肿瘤细胞利用假的骨细胞表型，在骨/ 骨髓组织中存活生长；③骨微环境使肿瘤细胞建立了持久的恶性循环。④干细胞微环境：可以维持肿瘤干细胞处于休眠状态，直到适宜的环境条件下开始活化[12]。 　　2.1 OPC/RANK/RANKL信号通路 OPC/RANK/RANKL信号通路在肿瘤转移的过程中是重要参与者[13]。其中，骨微环境中相关作用因子对OPC/RANK/RANKL信号系统产生一定影响，导致成骨细胞OPG表达下降是乳腺癌发生溶骨性骨转移的关键因素。 　　转移的肿瘤细胞作用于成骨细胞，成骨细胞RANKL表达升高，OPG 表达下降。若此时RANK被激活，则在GM-CSF存在的条件下，RANKL与RANK 结合，诱导并促进破骨细胞活化、成熟，进而加速乳腺癌发生骨转移并破坏骨质。同时，RANK通过NF-κB途径启动破骨细胞，亦促使了骨转移的发生，最终导致乳腺癌特异性溶骨转移[14]。 　　2.2 转化生长因子-β（TGF-β） 研究显示[15]，乳腺癌的TGF-β表达比正常乳腺组织更多，特别是在肿瘤的晚期阶段。TGF-β在不同时期对肿瘤的作用也不同。在肿瘤早期，TGF-β对肿瘤细胞具有抑制作用，但在晚期却成为一个促癌因子。肿瘤晚期，TGF-β一方面可以刺激乳腺癌细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）促进成骨细胞的形成和成熟并具有骨吸收活性，另一方面，又能与RANKL结合，促进破骨细胞的增殖、分化，抑制破骨细胞的凋亡，从而加速骨质的破坏。造成“溶骨性骨转移-骨吸收恶性循环”的恶性循环。 　　2.3 肿瘤细胞自身表达的OPG 肿瘤细胞自身表达的OPG可与TRAIL竞争性结合， 抑制TRAIL与死亡受体DR4 和DR5 结合引起的肿瘤细胞凋亡， 进而可能促进肿瘤生长和转移[16]。 　　2.4 维生素D 正常情况下，维生素D具有抗肿瘤、抗转移的作用。VD可干扰某些生长因子，抑制细胞增殖和血管生成，加速细胞分化和凋亡，从而预防乳腺癌的发生[17]。但在肿瘤晚期，维生素D的代谢及其受体的表达可能被阻断，使得维生素D不足以抗肿瘤。Ooi等[18]研究表明，维生素D的缺乏促进了骨转移、加速骨代谢。这可能是加剧乳腺癌骨转移的因素